谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折,分析难点和展望未来

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谢雨礼博士
专栏作者
谢雨礼博士微境生物医药科技(上海)有限公司和苏州偶领生物医药有限公司创始人、总经理,中国NASH新药联盟创始委员。

 

2020年以来,新冠疫情肆虐全球,生物医药受到格外关注,而此前火热的非酒精性脂肪肝炎(NASH)新药研发却受各种不利消息的影响,热度开始下降。对于NASH这样一种发病机制复杂的慢性代谢疾病,新药研发必然是困难重重,失败才是常态。但NASH临床需求并不会因为研发失败而消失,包括制药公司、学术界和资本市场在内的各方唯有依靠科学,坚定信心,投入更大热情和更多的资源,才能早日突破无药可治的NASH。本文回顾了一年来NASH领域的挫折,并尝试分析了NASH新药研发的难点和未来方向。
 
回顾挫折
很长一段时间,人们认为酒精、药物和病毒感染是导致肝脏疾病的主要诱因。20世纪70年代,西方发达国家注意到脂肪累积与肝损伤、炎症纤维化的关联(1)。1980年,美国梅奥诊所的医生Jergen Ludwig等观察到一类具有明显肝脏病理特征的病人(2),这些特征包括肝细胞脂肪变性(steatosis)和气球样变(ballooning)合并小叶内炎症(lobular inflammation)和细胞外周纤维化(pericellular fibrosis)。因为这些病人都没有过度饮酒的历史,他们将这种新疾病命名为非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)。
 
现在我们知道,NASH是由症状不明显的脂肪肝(NAFLD发展而来。随着生活水平的提高,脂肪肝已经成为当代社会高发的慢性病之一,全球发病率高达25%,其中约五分之一的病人会发展为NASH。如果NASH得不到控制,很多病人会进一步发展到肝硬化肝癌等终末端疾病。这些疾病除了肝脏移植,没有很好的治疗手段。据估计,丙肝得到控制后,十年内NASH将会成为肝移植的主要原因,给病人和社会带来沉重的负担。NASH病人数量庞大,但还没有任何权威机构批准的药物上市,代表一个巨大的未满足临床需求,这也给制药公司带来了商机。有人甚至认为,随着精准医疗和细分市场成为制药的主流模式,NASH可能是最后一个产生传统重磅炸弹的治疗领域。这就不难理解NASH为什么会成为生物医药领域中炙手可热的赛道。
 
这两年,基于各种新理论和新靶点的NASH药物陆续进入临床研究。很多药物在临床研究中也看到了降低肝脏脂肪、改善炎症和纤维化的效果,这进一步激发了制药公司和风投支持的生物医药公司加入NASH领域的热情。然而,人们似乎还是低估了NASH的复杂性,近来NASH药物受挫的消息不断传出(表1)。特别是最近的两个消息对整个领域冲击比较大:一个是5月初Genfit宣布其PPARα/δ双激动剂elafibranor三期临床失败;另外就是6月29日,FDA拒绝了Intercept万众瞩目的FXR激动剂奥贝胆酸OCA)。先前在一个关键的三期临床中OCA达到了“改善至少一级纤维化,NASH不恶化”的终点,被认为最有希望成为第一个NASH药物。这次意外受挫可能是因为瘙痒和升高LDL-C的副作用,以及相对安慰剂不算显著的疗效(23.1%vs11.9%),让FDA认为其目前的数据不足以证明获益大于风险。8月27日欧肝会上,Intercept公布了最新的数据,25mg组两年治疗后,病人生化指标和非侵入纤维化和肝硬化指标持续改善,OCA能否最终获批,让人期待。
表1:最近NASH新药研发受挫的药物和靶点
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分析难点
 

1、发病机制复杂

 

为什么NASH新药研发这么难?原因众多,首先是NASH的发病机制非常复杂,这是慢性病的共同特点。1980年NASH被定义为一种新的疾病后,Elizabeth Powell等人发现肥胖糖尿病是其主要的风险因素,提示NASH可能是一种代谢相关的疾病(3)。动物研究表明,高脂食物或者廋素受体敲除可以诱导脂肪肝,而且脂肪变性的肝细胞对于炎症因子和脂质氧化物的损伤更加敏感。基于这些研究,英国肝脏研究中心的Day和James在1998年提出NASH发病机制的“二次打击”学说(4):脂肪累积和变性是第一次打击,暴露于炎症因子和代谢副产物是第二次打击,最后导致细胞死亡、炎症和纤维化。随着临床和基础研究的深入,人们发现“二次打击”的假说过于简单化了,NASH其实是多种风险因素,多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果,也就是所谓的“多重平行打击”理论(5),风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等,涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞(图1)。
图1:NASH复杂的发病机制
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基于这些理论,当前NASH药物研发可以简单地分为三类:1)调节代谢和能量;2)调节免疫和炎症;3)抑制纤维化;从生物学的角度来看,NASH药物研发的难点在于这些生物信号通路相互交织,互为因果,靶向其中的一个通路靶点,有时是按下葫芦浮起瓢带来副作用,有时却不足以产生疗效。
 
正负反馈,按下葫芦浮起瓢导致NASH药物失败的案例很多。比如,乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是脂肪合成中的关键酶,在调节代谢中发挥重要作用。ACC抑制剂在临床研究中能有效降低肝脏脂肪含量,但却意外升高血浆甘油三酯(TG),带来了心血管安全隐患。默沙东的ACC抑制剂MK-4074通过OATP受体实现了肝脏的靶向性,但仍然较早地停止了开发,可能是因为发现了TG升高的问题。但是Nimbus开发的变构抑制剂firsocostat号称解决了成药性的问题,并于2016年被Gilead以4亿美金收购,引发了ACCi开发的一波热潮。现在看来,抑制ACC导致非饱和脂肪酸的反馈,PPAR通路被抑制,临床表现为TG升高,是on-target副作用,依靠优化药物分子难以克服。现在Gilead和Pfizer等仍在开发ACCi,解决方案是与PPAR或者FXR激动剂联用。
 
核受体是重要的基因转录调节因子,对代谢和炎症都有调控作用,是NASH药物中重要的靶点。但正是因为作用广泛,也有顾此失彼的问题。比如,OCA瘙痒的副作用最早被认为是作用于TGR5的甾体骨架引起的。但是,随后开发的选择性更好的非甾体化合物也没能避免瘙痒的发生,可能是on-target的副反应。有研究表明FXR激动剂能够刺激TGR5受体表达,间接激活TGR5通路(6)。最近的研究显示神经元高表达的MRGPRX4调节胆酸的瘙痒反应,而不是TGR5,可能给解决瘙痒问题带来新的思路(7,8)。另外,FXR激动剂以及下游的FGF19有升高LDL-C的副作用,也是作用通路相关的不良反应。
 
PPARγ激动剂如罗格列酮能够改善胰岛素敏感性,但却显著增加体重。PPARδ激动剂Seladelpar改善NASH的相关指标却增加界面性肝炎(interface hepatitis)导致二期临床失败。虽然今年6月份CymaBay宣布肝损伤可能与药物无关,但也放弃了NASH这一适应症,略显信心不足。核受体PXR正反的作用更为明显,一方面抑制肝脏糖异生,另一方面却促进肝脏脂肪变性。PXR激动剂和拮抗剂在动物模型中都显示了治疗NASH的潜力,但因为互相矛盾的结果,没有推进至人体研究。
 
炎症和免疫的复杂性也是众所周知的,同一靶点在不同组织或者细胞中的作用经常互相矛盾,药物调控需要维持一个恰到好处的平衡。对于NASH这样的慢性病,药物一般需要系统给药,这个平衡很难把握。比如,抑制肝脏Kupffer细胞调节的炎症反应对于NASH的控制非常重要,但是抑制肠道炎症反应却促进肠道菌群紊乱,导致TLR激动活性代谢物经门静脉进入肝脏,加速NASH的进展(9)。抑制T细胞中的趋化因子CCR6有利于控制炎症,但抑制Treg细胞中同一通路却恶化纤维化。同样,CX3CL在Kupffer细胞中抗炎,肝细胞中却促进NASH。对于这些靶点,需要达到组织或者细胞选择性,实际操作中几无可能。
 
抗炎药物ASK1抑制剂selonsertib也曾推至三期临床,6月份Gilead发表了STELLAR的结果(10),单用基本无效,治疗组只有10-12%的病人看到效果,甚至略低于安慰剂组(13%)。当然,Gilead临床设计比较激进,选择的是纤维化3-4级的病人,目前Gilead在尝试selonsertib与其他机制的药物联用。ASK1在NASH靶点中算是基础研究非常扎实的,它属于MAPK家族,处于JNK和P38上游,在细胞死亡、炎症和纤维化中有着重要的调节作用。ASK1抑制剂在多个NASH动物模型中显示了较好的疗效。然而,人体生物的复杂性我们永远无法预测,比如下游通路JNK/Akt可以反馈激活ASK1,存在常见的负反馈现象(11)
 
疗效不足在抗纤维化药物中比较多见。纤维化是NASH病人最危险的病理特征,与肝硬化、肝癌和全因死亡相关性最强。FDA指南也明确地将纤维化作为临床试验的一个入组标准。然而,抑制纤维化的NASH药物研发却屡屡受挫。LOXL2是一种催化胶原蛋白和弹性蛋白共价键形成的赖氨酰氧化酶,在纤维化中具有重要的功能。虽然仍有小分子抑制剂在研,但Gilead靶向LOXL2的单抗simtuzumab在多个二期临床中没有显示积极的疗效。
 
另外一个纤维化靶点半乳凝素-3( Gal-3 )是一个细胞粘附凝集素,在纤维组织中高表达,小鼠敲除试验表明Gal-3在NASH纤维化进展中扮演重要角色。由Galectin开发的belapectin是一种能够抑制Gal-3的多糖化合物,在一个IIb的临床研究中未能改善纤维化和门静脉高压(HVPG)。比较奇怪的是,在低剂量2mg组,而不是8mg组观察到了肝细胞气球样变的改善。另外,在一类肝硬化且没有静脉曲张的病人中看到了积极信号,根据这个结果Galectin在2019年12月5日宣布在这类细分病人中开展一个三期临床。鉴于不能解释的剂量关系和亚组病人的结果,这个药物的前景不太乐观。
 
有一种理论认为,NASH是受伤的肝细胞启动了凋亡程序但未能完成,持续刺激伤口愈合和纤维化的结果。Caspase是执行凋亡的蛋白水解酶,Caspase抑制剂在动物模型中显示了治疗NASH和纤维化的前景。Conatus诺华联合开发的pan-caspase抑制剂emricasan在一个以“改善一级纤维化,NASH不恶化”为终点的IIb临床研究中,低高剂量组的疗效(11.2%/12.3%)比安慰剂组(19%)表现更差,诺华立即宣布退出合作,开发以失败告终。
 
NASH纤维化的分子机制研究仍在深入,有关药物也在不断探索之中,比如靶向5-LOX,hedgehog通路和细胞衰老等。然而,大量研究表明纤维化本身可能只是NASH的一个表现形式,甚至可能是一种保护机制。如果靶点靠近下游,药物直接抑制纤维化而对引起纤维化的内在因素比如代谢和炎症没有影响,从失败的案例来看,希望不大。

2、诊断困难

 

2018年FDA发表的指南将非酒精性脂肪肝病依照严重程度分为三个阶段,包括脂肪肝,非肝硬化的NASH和有肝硬化的NASH。明确地指出脂肪肝和轻度NASH不是药物开发的目标,建议通过改变生活方式进行控制和治疗。需要药物干预的主要是纤维化2-3级的非肝硬化NASH,和纤维化4级的代偿期肝硬化。
 
脂肪肝依靠血清指标和超声/核磁等非侵入影像技术比较容易诊断,但NASH的诊断要复杂得多。虽然也存在误诊和病理读片的差异,肝穿活检目前还是NASH确诊的金标准。因为肝穿对病人的伤害较大,甚至有一定的死亡风险,病人依从性差,一直是NASH诊断,研究和药物开发的难点。业界曾呼吁以血清和影像指标取代肝穿作为NASH临床研究的替代指标,但欧美和中国的指南明确规定,血清和影像指标只能用于探索性临床试验,关键性临床试验必须使用肝穿的活检结果,这给NASH新药研发带来了极大的困难。
 
有鉴于此,非侵入诊断技术和指标的开发一直是NASH基础研究和药物开发的焦点,图2对此做了很好的总结(12)。根据NASH的病理特征,非侵入诊断主要分为3种,包括脂肪变、炎症、纤维化/肝硬化;而诊断手段一般包括影像诊断,血清指标和基因分析。
脂肪变性一般通过影像技术诊断,但不能区分脂肪肝和NASH,特别是对纤维化严重的病人不敏感。最常见的影像技术就是超声,成本低但准确度不高。更复杂的受控衰减参数技术(CAP),把肝脏内脂肪组织在超声波下回声衰减的情况转化成一种反相射频信号的参数,可以实现对脂肪变的定量检测。MRI-PDFF等核磁技术更加精准,但成本太高,一般用于研究。脂肪变的血清指标很多,比如TG,ALT/AST,HDL-C等,但与其他代谢疾病的指标重叠,诊断意义不大。NASH肝细胞凋亡和氧化应激引起的炎症主要依靠血清指标诊断,包括cytokeratin 18 (CK18)、C-reactive protein(CRP)、TNF、IL-6、IL-8、IL-1RA 和CXCL10等。
 
纤维化和肝硬化是NASH最重要的诊断目标。血清诊断主要有ELF panel(PIIINP、HA and TIMP1)、FibroTest(GGT、bilirubin、α2m、apoA1、haptoglobin)等。新的指标仍在不断研究之中,比如8月份Genfit发表的NIS4,纳入了miR-34a-5p等比较新颖的RNA指标,提高了灵敏度且不需考虑性别、年龄和体重等其他因素(13)。常见的纤维化影像技术包括FibroScan、pSWE(ARFI)、2D–3D SWE和MRE等。这些技术可以较为准确地判断纤维化程度和肝脏硬度,病情越严重,灵敏度越高。
 
最近几年,随着基因测试和大数据的发展,很多NASH相关的基因变异被发现,基因分析正在成为NASH诊断的一个重要方向,包括DNA SNPs、cell-free ncRNA和circulating RNA等。
 
对于NASH来说,诊断还面临新的挑战。NASH进展个体差异非常大,NASH纤维化进展一级平均时间是7年,但有的病人可能只需要几个月。很显然,药物干预最好针对快速进展的病人,一方面治疗意义大,另一方面药物的成功率也更高。然而,NASH快速发展的机制目前还不清楚,开发有意义的诊断和筛查指标也就无从谈起。
 
图2:NASH非侵入诊断技术和指标
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3、NASH动物模型的难点

 

临床前研究中最重要的是通过动物试验测试靶点的合理性和药物的成药性。因此,新药研发成功的一个关键点在于选择正确的动物模型。NASH药物临床不断受挫,临床前的动物数据难以转化为临床结果,说明当前的动物模型或者试验方法需要改进。表2总结了当前的NASH动物模型及其病理特征(14)
 
首先,NASH动物模型众多,但没有任何模型能够完全模拟NASH的病理特征、机制和发病历史。比如ob/ob等基因改造的模型,代谢特征明显,但没有纤维化。高脂饮食(HFD)或者其他高热量食物(FD)诱导的NASH模型,脂肪变性明显但纤维化比例低。化学(CCl4)或者物理损伤(BDL)可以方便地诱导纤维化,但机制上完全有别于NASH。联合造模(如HFD/CCl4)也只是简单地相加,并不能反映NASH代谢和纤维化相互作用的内在联系。NASH一般与糖尿病肥胖心血管等疾病共存。目前,很少有模型综合反映多疾病共存的特点。
 
另外,NASH动物模型种属差异大,甚至同一种属不同品系的动物表型也有所不同,比如,C57B1/6老鼠对高脂饮食比BALB/c就更加敏感(15)。我们并不知道那种动物,那个品系与人相关性最好。研发当中,为了结果的可重复性,试验动物尽量保持各种因素统一。而临床试验中,个体差异无法排除,包括性别、年龄、基因背景、生活习惯、肠道菌群和基础疾病等。这也是临床前结果不能转化的重要原因。
 
最后,NASH动物造模时间长,特别是饮食诱导的模型,周期从几个月到一年以上,导致NASH药物研发成本高,效率低,这是很多小公司面临的实际困难。而且,为了压缩时间和显示效果,试验时经常给药与造模同时进行,这实际测试的是药物对NASH的预防作用,而不是治疗作用。因此,当前NASH动物试验方法也有值得考量的地方。
 
当然,对于NASH这样的复杂疾病,不可能有“完美”的动物模型。FDA的指南强调正确的NASH动物模型应该反映药物的具体作用机制,这样的动物结果对于后续临床试验的开展指导性更强。另外,其他创新的临床前模型也是NASH领域的研究热点。8月25日,武田宣布与Engitix达成合作,利用Engitix独有的细胞外基质ECM)平台,开发NASH和抗纤维化药物。
 
表2:NASH动物模型及其病理特征
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4、NASH临床试验的难点

 

一个“clear cut”临床试验对于药物研发的重要性不言而喻。NASH复杂的发病机制和诊断障碍给相关药物的临床试验带来巨大挑战。2018年开始,美国、欧洲和中国相继发表了NASH药物临床开发的技术指导原则。各国指南的内容大同小异,主要是明确了疾病的分类、入排标准、治疗周期和临床终点(表3)。对于制药公司来说,最为关注的是如何利用替代终点指标获得加速审批。如表3所示,FDA指南将非肝硬化和代偿期肝硬化分开,明确规定加速审批只适用于非肝硬化NASH,终点以肝穿病理结果为准:NASH缓解(炎症0-1分,气球样变0分,脂肪变不增加),纤维化不恶化;或改善至少一级纤维化,NASH不恶化;或者二者兼有。对于早期探索性临床试验的终点,FDA的指南没有明确规定,中国则将NASH缓解改为NASH改善,标准降低为NAS评分至少降低2分,其中气球样变至少降低1分,脂肪变评分不增加。结果导向的验证临床终点,各国类似,主要包括肝硬化,肝移植和全因死亡等。加速审评的临床试验,指南规定治疗周期为12-18个月,而验证临床的周期,FDA和中国没有提及,只有欧洲给出了2-5年的建议。
 
临床终点的明确,是NASH药物开发中的里程碑事件,意义非常重大。然而,NASH临床试验具体执行中,仍面临诸多难点,比如肝穿活检带来的问题。中国指南特别指出组织病理学评价的质量受多种因素影响,包括活检方式、活检类型(粗针穿刺/楔形活检)、穿针部位、规格以及病理专家读片的差异等。
 
另外,NASH的进展是一个可逆的过程,受生活方式影响大,临床试验的安慰剂效应特别明显。几个失败的案例,都是因为三期临床中安慰剂组的效果比二期明显。因此,NASH临床设计面临一个两难的局面:病情可逆的轻度病人,治疗容易显示效果,但生活方式的影响大,安慰剂效应强;而晚期病人,病情不可逆转,受外界影响小,但药物起效的难度更大。
 
前面提到,NASH经常与糖尿病、肥胖和心血管等疾病共存。这些疾病互为因果,双向促进。实际上,大多数NASH病人最后死于心血管疾病,而不是终末端肝脏疾病。这给以全因死亡为主要终点的验证性临床带来极大的复杂性。
表3:美国FDA关于NASH临床研究的指南总结
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展望未来

 

如表4总结,NASH是新药研发的热门领域,简单分为调节代谢、抗炎和抑制纤维化三个方向,20多个靶点和近百个药物已经进入临床研究。其中既有受挫后的继续探索,也有令人期待的后期临床药物,还要老药新用、天然药物、新机制和新技术等。

 

表4:NASH临床在研药物和靶点
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1、挫折中继续前行

前面提到受挫的一些热门靶点,比如FXR、PPAR、ACC、ASK1等,有关公司仍在积极开发,策略主要是调整临床设计和药物联用等。对于NASH这样的复杂疾病,联用也许是正确的选择,机制互补的组合尤其值得期待。比如,ACCi的问题是反馈抑制PPAR,升高TG,因此与PPAR激动剂和降脂药物联用成为firsocostat后续临床探索的重点。ASK1抑制剂也是Gilead联用方案中重要的部分。另外,ASK1下游的JNK抑制剂,比如Celgene的CC90001,也已进入临床研究。
 
小分子药物组织分布、代谢和脱靶情况差别很大,有时导致不同的临床结果。药物失败并不代表靶点失败。比如,Metacrine研发的口服非甾体FXR激动剂MET-409在初步的临床研究中似乎瘙痒和血脂异常的副作用有所减少,可能与药物组织分布有关。Metacrine凭借该药的优秀表现,9月份在纳斯达克成功IPO
 
PPARγ激动剂罗格列酮被发现脱靶抑制MPC(mitochondrial pyruvate carrier),对其代谢调节作用贡献很多。MPC目前成为NASH的新靶点,罗格列酮减弱PPAR活性的类似物MSDC-0602已经进入三期临床。另外,PPAR三个亚型相互作用,相互制约,到底是选择性重要,还是泛激动剂好,并无定论,每个化合物都是“first-in-class”,在研的PPAR激动剂仍然值得期待。泛PPAR激动剂Lanafibranor获得了FDA快速通道认定,其IIb临床结果预计今年公布。国内,广州众生和深圳微芯的PPAR激动剂也已进入临床研究。值得一提的是,今年3月份印度批准了全球第一个NASH药物,就是PPARα/γ双重激动剂saroglitazar。只是印度监管机构缺乏权威性,没有引起太多关注。
 
AMPK也是代谢领域屡遭失败的靶点,但AMPK激动剂oltipraz治疗NASH却已挺进三期临床,研究发现该药物同时激活抗氧化靶点Nrf2以及抑制核受体LXR,代谢产物对其活性也有贡献。采取相反的策略,进一步提高选择性的AMPK-beta1直接激动剂PXL770也已进入二期临床,结果令人期待。
 
DGAT是TG合成中的关键酶,DGAT抑制剂也曾是热门的降脂靶点。后来发现DGAT1抑制剂影响肠道的脂肪处理,带来严重的胃肠道副反应,许多公司放弃了这一靶点的开发。考虑到DGAT2主要在肝脏中表达,肝靶向性的DGAT2抑制剂用于NASH仍在积极开发之中。另外,更加上游的MGAT抑制剂,动物研究发现可以减少胃肠道副反应,也是NASH药物研发的方向之一。
 
脂肪酸合成酶FASN曾经是抗肿瘤药物的热门靶点,但进展缓慢,因为调节脂肪合成,成为NASH的潜在靶点。FASN抑制剂的主要副反应是脂肪代谢中间体malonyl-CoA累积引起的厌食症和体重降低,减肥药物orlistat的off-target之一就是FASN。体重降低理论上有利于NASH控制,但这一效果可能是中枢神经介导的反应,让人略有担忧。国内,歌礼引进的新一代FASN抑制剂ASC40已进入临床研究。
 
果糖是常见的饮料和食品添加剂,被认为是糖尿病、肥胖和脂肪肝等疾病高发的罪魁祸首之一。己酮糖激酶(KHK)催化果糖磷酸化,是果糖代谢的第一步。动物试验显示敲除KHK可以抑制果糖诱导的脂肪肝、炎症和肠道损伤,提示KHK抑制剂具有治疗NASH的潜力。另外,KHK或者其上游aldolase B人体变异,病人除果糖不能耐受外(HFI),其他症状不算严重。让人不安的是,跟踪调查表明HFI病人中脂肪肝和肝损伤的比例是上升的,说明KHK抑制可能是一把双刃剑(16)。KHK在肝脏中的功能比较清晰,但在小肠中的作用比较复杂。有研究表明,小肠KHK促进果糖代谢,阻止过多的果糖进入肝脏,起到保护作用。然而,过多的果糖代谢影响肠道菌,引发炎症,破坏上皮屏障,促进NASH的发展(17)。有意思的是,最近的一个研究发现肠道KHK介导的果糖代谢通过正反馈增加动物甜食的摄入(18)。这个结果颠覆了人们一个观念,喜欢甜食可能不是天生的而是越吃越喜欢。KHK抑制剂如果能够降低对甜食的嗜好,也许有利于NASH病人改变饮食习惯。除生物学复杂外,早期报道的KHK小分子抑制剂种属差异大,无法开展动物试验,这也是该靶点相对冷门的一个原因。目前,Pfizer的KHK抑制剂PF-06835919已进入二期临床研究,但进展比较缓慢。
 
VAP-1/AOC3是一种含铜的氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO),负责降解体内短链伯胺(如肌氨酸、肌酐和肾上腺素的代谢产物),生成醛、铵和过氧化氢等。与NASH更加相关的是,VAP-1也是一种黏附分子,促进白细胞与肝内皮细胞的结合,并经内皮细胞向肝实质转移。一般认为,VAP-1两方面的共同作用引发并维持肝脏的炎症状态。动物试验发现,基因敲除或者药物抑制VAP-1改善NASH,抑制肝脏纤维化和损伤。然而,2019年12月份,BI突然宣布放弃VAP-1抑制剂BI1467335的临床开发,公开的理由是药物相互作用的问题。这多少让人有些担忧,毕竟药物相互作用对于一个无药可治的疾病,不是让人信服的放弃理由。拓臻生物的TERN-201也已进入I期临床研究,显示了较好的耐受性和VAP-1抑制的活性。9月16日,拓臻生物宣布TERN-201获得了FDA快速通路的资格,后续的临床结果让人期待。

2、让人期待的临床药物

值得期待的后期临床药物包括THR-beta激动剂、FGF19/FGF21药物、和SCD1抑制剂等。甲状腺激素beta受体(THR-beta)是业界比较看好的NASH靶点。激动剂MGL-3196和VK2809目前已进入后期临床,之前的临床数据靓丽,特别是降低肝脏脂肪的效果比较突出(>30%)。今年欧肝会报道VK2809治疗16周,应答率70.4%,降脂中位数达到45.4%。这些药物实际上模拟了人体内源性甲状腺激素T3的结构和功能(如下图)。甲亢病人代谢旺盛,身体消瘦,这相当于一个天然的临床试验,某种程度上验证了这一靶点的合理性。T3对于THR受体的两个亚型alpha和beta没有选择性,而过度激活alpha容易带来心脏毒性。MGL-3196和VK2809通过巧妙设计,达到了beta选择性和肝靶向性,安全性得到大幅提高。
图3:T3和THR-beta激动剂
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FGF19和FGF21是与FGFR/klotho受体结合的,调节代谢和能量的多肽激素。其中,FGF19主要结合亚型FGFR4,具有减少胆汁酸分泌和加速脂肪代谢的功能。FGF19表达受FXR调节,实际上是FXR激动剂的效应分子之一。FGF19治疗NASH是“围魏救赵“策略,作为小肠分泌的激素,抑制小肠胆汁酸水平,影响肠道菌。刚在线发表的一篇文章显示,韦荣氏球菌(Veillonella)是FGF19起效的生物标记物(19)。FGF19作为NASH药物的一个障碍是刺激IL-6/stat3通路,有致癌的风险。NGM开发的FGF19的类似物aldafermin去除了stat3的活性,动物试验未发现致癌,已经进入临床研究。欧肝会上公布的数据显示,aldafermin在一个24周的二期临床中,相对安慰剂组,改善一级纤维化无NASH恶化(38% vs 18%)和缓解NASH无纤维化恶化(24% vs 9%)两个终点均达到。主要副作用是抑制胆汁酸引起的LDL-C升高,使用他汀药物后得到了很好地控制。
 
FGF21由肝脏分泌,表达受PPAR调控,主要通过FGFR1发挥功能,作用比FGF19更广泛。FGF21能够跨越血脑屏障进入中枢,全身性调节脂肪和糖代谢,促进能量消耗,诱导体重降低。内源性FGF21的半衰期极短,治疗药物一般是通过化学修饰或基因工程改造获得的半衰期更长的类似物。BMS的pegbelfermin(pegylated FGF21)是最早进入临床的FGF21药物之一,在数个二期临床中展示了潜力。Akero开发的efruxifermin(EFX)则表现更加抢眼。今年6月30日AKero公布的二期数据(16周,40人)显示,NASH无恶化的前提下,48%的患者改善了至少1级纤维化,其中28%的患者改善了2级,被认为是公开报道中最优秀的肝活检结果。EFX改善血糖血脂和降低体重的效果也让人印象深刻。EFX的耐受性良好,主要副反应是1-2级胃肠道反应。9月份,89Bio宣布其两周一次的FGF21药物在IIb临床研究中显示了疗效,88%的病人肝脏降脂超出30%。模拟FGF21功能的FGFR1激动剂也成为研发热点。NGM管线中有一款FGFR1C激动抗体NGM313,欧肝会公布的数据显示了类似FGF21的降糖和改善脂肪含量的效果。基因泰克有一款anti-FGFR1/KLB的双抗在研。国内公司东阳光的FGF21/GLP-1双功能分子HEC-88473今年提交了IND,预计很快进入临床研究。值得关注的是,FGF21在NASH病人体内水平其实是升高的,提示NASH背后真正的问题是FGF21的敏感度下降。这让人担忧长期使用FGF21是否进一步恶化其敏感度,需要不断加大剂量,带来安全性问题。另外,临床上观察到tremor等FGF21相关的中枢神经系统不良反应。9月份,诺华将其研发的FGF21分子BOS-580转让给了小公司Boston制药,据说是因为300mg的剂量,基本无法做到一次完成给药。
 
硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD1) 催化不饱和脂肪酸合成,敲除SCD1降低脂肪酸合成,加速脂肪酸beta氧化。抑制SCD1导致肝细胞中AMPK、FA氧化和谷胱甘肽比升高并激活肝星状细胞(HSC)中PPARγ通路,显著改善肝脂肪含量、炎症和纤维化。aramchol是一款由胆酸和花生酸共价连接的、具有肝靶向性的新型合成小分子,能够有效降低肝细胞及肝星状细胞中SCD1的表达。在II期临床试验中,aramchol能显著减少肝脂肪含量,改善炎症和纤维化指标,且具有良好的安全性及耐受性。aramchol已获FDA快速通道认定,正在进行一项治疗NASH及纤维化的III期注册研究(ARMOR)。9月份,哥礼宣布其子公司甘莱制药就THR-beta受体激动剂ASC41与Galmel达成合作协议,与aramchol进行联合治疗。aramchol并不是SCD1酶的直接抑制剂,作用机制比较复杂,有一定的不确定性。值得关注的是,2019年发表的ARRIVE临床结果显示,aramchol对HIV相关的NAFLD没有效果(20)

3、老药新用

 

老药新用是NASH药物研发的重要方向。实际上,维生素E、二甲双胍、吡格列酮和他汀等抗氧化剂和调节代谢的药物,虽然没有明显的疗效证据,在临床上经常被处方外用于NASH的治疗。GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂是目前最被看好的可以重新定位用于NASH的上市药物。这两类药物共同的特点是能够有效控制血糖,改善代谢,降低体重并在大型临床试验中证明了心血管获益。体重是代谢功能的一个综合指标,减肥手术证明体重降低5%以上即可减少病人肝脏脂肪,10%以上可以改善纤维化。前面提到,多数NASH病人最终死于心血管疾病而不是肝脏疾病,因此心血管获益是一个巨大优势。
 
多个GLP-1上市药物如exenatide、liraglutide和semaglutide已进入NASH临床研究,其中诺和诺德的liraglutide正在开展三期。2017年批准的semaglutide在糖尿病和减肥中表现更为优秀,2019年Gilead宣布与诺和诺德合作,开展FXR激动剂和ACC抑制剂与semaglutide联用的临床研究。囯内,杭州先为达生物开发的GLP-1激动剂XW003 在澳洲人群里看到了比semaglutide 更好的减肥效果,计划开展NASH 临床研究。值得一提的是,可以口服的小分子GLP-1激动剂如礼来的OWL833和辉瑞的PF-06882961都已进入一期临床研究。全球至少有5个SGLT2抑制剂已经上市,大部分正在开展NASH临床研究。在一个24周的小型临床研究中,canagliflozin被发现降低脂肪含量78%,并改善炎症和纤维化。类似地,dapagliflozin也在二期临床中展示了治疗NASH的潜力,目前已进入三期临床研究。
 
其他老药新用的例子包括抗HIV药物CCR2/5拮抗剂cenicriviroc,目前处于NASH三期临床,与FXR激动剂联用处于二期临床。还要一些常见药物的类似物,比如抗哮喘药物孟鲁司特的类似物tipelukast(5-LOX抑制剂),高血压药物依普利酮的类似物apararenone(MR拮抗剂),以及低剂量阿片受体拮抗剂纳曲酮(TLR4抑制活性)等均已进入临床研究。老药新用的进展,对于病人是好消息,却给开发各种新靶点的制药公司带来了“威胁“。一旦这些安全性得到证明的老药获批上市,NASH新药的临床设计可能要发生变化,比如安慰剂对照是否可接受,新药获批的门槛也必然大幅提升。从商业的角度上看,这些老药的类似物或者仿制药很快将会进入市场,带来价格上的竞争。另外,如果已有可靠的先发药物,医生对于更换新药必然谨慎。

4、天然药物

 

对于NASH这样的复杂疾病,基于表型筛选或者符合传统医学理念的多成分天然药物,有时具有独到之处。AngioLab开发的ALS-L1023,是香蜂花干叶的乙酸乙酯提取物,具有抑制基质金属酶的活性,用于NASH和纤维化的治疗已进入二期临床研究。康霈生技开发的多酚类天然产物CBW-511从2019年起在台湾开展NASH二期临床。国内,漳州片仔癀药业开发的白凤菜(Gynura formosana Kitam.)黄酮提取物PZH-2109在8月份提交了IND。成分复杂的提取物进入欧美市场面临相当大的困难,因此,单一成分的天然产物更有可开发性。小檗碱(黄连素)是常见的抗菌药物,具有激活AMPK,抗炎和调节肠道菌等多种有利于NASH治疗的药理活性。深圳君圣泰创新药HTD1801,是巧妙设计的小檗碱与胆汁酸形成的新型有机酸盐,在美国开展的NASH合并2型糖尿病患者的IIa期临床试验中达到肝脂降低的主要终点,此外,展现出在肝酶、血糖、血脂和体重等方面的获益,结果令人期待。

5、新机制和新靶点

随着基础研究的深入,特别是最近人体基因突变的发现,为NASH新药研发提供了许多新的假说和靶点。作者认为,最值得关注的是维生素A相关的新机制。维生素A是一类包括视黄醇、视黄醛、视黄酸在内的,具有重要生理功能的脂溶性维生素(retinoids)。维A调节代谢和免疫的作用多有报道,但在脂肪肝病中的作用没有引起足够的重视。从以下事实我们可以看出(21,22),这可能是一个错误:1)90%的维A在肝脏中发现,肝细胞负责吸收而肝星状细胞(HSC)负责储存;2)丢失维A是HSC释放胞外基质,导致纤维化的重要特征;3)维A通过RAR和RXR两类受体调节500多个基因的表达,NASH热门靶点FXR和PPAR都能与维A受体形成二聚体。这些二聚体调节DGAT,FGF19/21等NASH相关蛋白的表达。4)维A与胰岛素通路相互影响,在糖尿病和肥胖中有重要的作用;5)RAR敲除动物有NASH和肝癌的表型以及视黄醛类似物有降糖减肥的药理作用。
 
维A与NAFLD或者NASH相关最重要的证据是人体基因突变的发现。NASH与基因背景高度相关,发病率有地区和人种差异。GWAS研究发现,PNPLA3基因变异(I148M),在脂肪肝高发的西班牙裔中最常见,是目前为止与NASH相关性最强的基因突变。PNPLA3在肝脏,特别是HSC细胞中高表达,具有水解视黄酸酯的功能,调节HSC中维生素A的储存和释放。无独有偶,2018年NEMJ报道HSD17B13功能丢失突变有助于预防和缓解NASH(23)。2019年发现,HSD17B13其实是一种视黄醇去氢酶(RDH),在肝脏中调节维生素A代谢(24)。PNPLA3和HSD17B13从正反两个方面提示维生素A在NASH中扮演重要角色。

虽然有较强的证据,维A通路相关的NASH药物研发还不多见。目前,Alnylam再生元合作,正在开发靶向HSD17B13的siRNA,预计今年申请IND。让人担忧的是,刚发表的一篇文章显示HSD17B13敲除的老鼠没有显示类似人体变异的保护作用,可能是种属差异的原因(25)。这个结果,从另一方面呼应了前面提到的动物结果转化率低的现象。另外,Belite Bio有一款靶向维生素A运输蛋白RBP4的小分子LBS-009处于临床前研究。
 
围绕代谢、抗炎和纤维化通路,还要许多NASH在研的新靶点,已进入临床的包括代谢靶点SREBP,GRP40和CB1,抗炎靶点CD3,CCL24,以及纤维化靶点αvβ3和MMP等。胆固醇调节元件结合蛋白SREBP是位于内质网的细胞内胆固醇敏感器,对细胞内胆固醇进行反馈调节。赫普化医药(Hepanova)的SREBP抑制剂HPN-01已在美国开展NASH临床,8月份获得中国的临床许可。脂肪酸受体GRP40激动剂和大麻受体CB1抑制剂曾作为降糖和减肥药物开发,但进展不顺利。Tiziana开发的CD3抗体Foralumab用于自身免疫及炎症疾病,已进入临床研究。该公司开发了一款口服制剂NI-0401,尝试用于NASH等慢性病但进展比较慢。CCL24是最近发现的,与NASH相关的趋化因子,ChemomAb开发的CCL24单抗CM101在多个NASH动物模型中显示了很好的疗效。整合素αvβ3和基质金属蛋白酶MMP调节炎症和纤维化,曾是热门的抗肿瘤靶点,用于NASH有一定的合理性。表5总结了部分临床前NASH靶点和药物。基础研究的突破仍在源源不断地为NASH新药研发提供新颖的靶点。比如,这周Cell在线发表了中国科学家的重要发现,揭示了线粒体circRNA分子调控肝脏免疫和代谢性炎症的重要功能,靶向其中的SCAR可以有效缓解NASH(26)
 
表5:临床前NASH靶点和药物
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6、新型药物技术

 

当前的NASH药物主要是小分子,多肽和单抗等传统药物。随着递送技术的发展,RNA药物基因疗法和肠道菌等新型药物正在崛起。特别是RNA药物,2019年以来成为投资和研发的热点(生物医药的下个十年:RNA药物王者归来)。靶向肝脏的GalNac偶联技术是RNA药物成功最重要的推手,包括NASH在内的肝病自然成为RNA药物最契合的疾病领域。靶向PCSK9(inclisiran/Novartis),Apoc3(volanesorsen/Akcea)和ANGPTL3(vupanorsen/Pfizer、ARO-ANG3/Arrowhead)的反义核酸和小干扰核酸等降脂药物已上市或者处于后期临床,相关公司正在进一步探索NASH治疗的潜力。Ionis开发的靶向DGAT2的反义核酸药物ION224治疗NASH已经进入二期临床研究。RG125是Regulus与AZ联合开发的GalNac偶联核酸药物,靶向调节胰岛素敏感度的非编码RNA( miR103/107),目前已进入临床研究。Mitotherapeutix开发的GalNAc-siRNA(siMCJ),靶向线粒体复合物负调节蛋白MCJ,6月份报道的临床前结果显示可以改善NASH各项症状(27)
 
其他新技术,还包括肠道菌药物。菌群紊乱被认为是NASH的发病机制之一。Kobiolabs从公司的微生物库中筛选到一株具有治疗NASH潜力的肠道菌KBLP-009,预计今年Q4进入临床研究。该公司治疗自身免疫疾病的肠道菌药物KBLP-001已进入临床研究。另外,LogicBio的LB101和Renova的RT-210是AAV递送的基因疗法,宣称具有NASH治疗潜力,但一直处于临床前研究。肝硬化的干细胞疗法也是热门领域之一,值得关注。

7、新的疾病定义

 

8月份,20多位国际权威专家联合呼吁将非酒精脂肪肝病(NAFLD)重新定义,改名为代谢紊乱相关的脂肪肝病(Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)。一个字母之差,含义发生了很大变化。新的定义更加强调代谢因素,不再区分酒精和非酒精脂肪肝(28)。确实,依据饮酒历史区分两种疾病可能过于简单化了。代谢或者肠道菌紊乱产生的内源性酒精及其代谢产物对肝脏的损伤可能也是NASH的发病机制之一。新的诊断标准如图4所示,肝脏脂肪变性的肥胖和糖尿病人直接纳入MAFLD,而体重正常的成年人需要满足至少两个代谢紊乱的指标。这个新的定义和诊断标准一旦达成共识,将会给新药研发带来包括临床设计在内的重大变化,比如入组标准和临床终点的设定等。医生,专家和监管机构后续如何互动、推进NASH的重新命名,让我们拭目以待。

图4:代谢紊乱相关的脂肪肝病(MAFLD)的诊断标准
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参考资料:

1. Etiology and therapy of fatty liver. Dtsch Med J 1972 Nov 10;23(11):648-53

2. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin. Proc. 55,434–438 (1980)

3. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 11, 74–80 (1990).

4. Steatohepatitis: a tale of two “hits”? Gastroenterology 114, 842–845 (1998)

5. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010;52:1836-1846

6. Farnesoid X receptor induces Takeda G-protein receptor 5 cross-talk to regulate bile acid synthesis and hepatic metabolism. J Biol Chem. 2017 Jun 30;292(26):11055-11069

7.  MRGPRX4 is a bile acid receptor for human cholestatic itch. Elife 2019 Sep 10;8:e48431

8.  MRGPRX4 is a G protein-coupled receptor activated by bile acids that may contribute to cholestatic pruritus. PNAS 2019 May 21;116(21):10525-10530.

9. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 482, 179-185(2012)

10.  Selonsertib for patients with bridging fibrosis or compensated cirrhosis due to NASH: Results from randomized phase III STELLAR trials. J Hepatol 2020 Jul;73(1):26-39

11.  Dissociation of Akt1 from its negative regulator JIP1 is mediated through the ASK1-MEK-JNK signal transduction pathway during metabolic oxidative stress: a negative feedback loop. J Cell Biol2005 Jul 4;170(1):61-72

12.  Noninvasive biomarkers in NAFLD and NASH – current progress and future promise. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018 Aug;15(8):461-478

13.  A blood-based biomarker panel (NIS4) for non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis:a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020 Aug 4;S2468-1253(20)30252-1

14.  New drugs for NAFLD: lessons from basic models to the clinic. Hepatol Int 2020 Jan;14(1):8-23

15.  Strain dependence of diet-induced NASH and liver fbrosis in obese mice is linked to diabetes and infammatory phenotype. Liver Int. 2014;34(7):1084–93

16.  KHK inhibition for the treatment of hereditary fructose intolerance and nonalcoholic fatty liver disease: a double‑edged sword. Cell Mol Life Sci.2020Sep;77(17):3465-3466

17.  Fructose stimulated denovo lipogenesis is promoted by inflammation. Nat Metab.2020 Aug 24

18.  Finding the Sweet Spot:Parsing Tissue-Specific Contributions of Fructose Metabolism. Cell Metab.2020Jul 7;32(1):6-8

19.  The Commensal Microbe Veillonella as a Marker for Response to an FGF19 Analog in Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatology 2020 Aug 13

20.  MRI Assessment of Treatment Response in HIV-associated NAFLD: A Randomized Trial of a Stearoyl-Coenzyme-A-Desaturase-1 Inhibitor (ARRIVE Trial). Hepatology 2019Nov;70(5):1531-1545

21.  Vitamin A signaling and homeostasis in obesity, diabetes, and metabolic disorders. Pharmacol Ther 2019May;197:153-178

22.  Disturbed Vitamin A Metabolism in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients. 2017 Dec29;10(1):29

23.  A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease. N Engl J Med 2018Mar 22;378(12):1096-1106

24.  17-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase 13 Is a Hepatic Retinol Dehydrogenase Associated With Histological Features of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2019Apr;69(4):1504-1519

25.  Hsd17b13 Deficiency Does not Protect Mice From Obesogenic Diet Injury. Hepatology 2020 Aug 11

26.  Targetting Mitochondria-located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output. Cell 2020 Sep16 online

27.  Silencing hepatic MCJ attenuates non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) by increasing mitochondrial fatty acid oxidation. Nat Commun 2020 Jul 3;11(1):3360

28.  A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. Journal of Hepatology 2020 vol. 73j 202–209

谢雨礼博士 | NASH新药研发年度综述——回顾挫折,分析难点和展望未来

谢雨礼博士
谢雨礼博士微境生物医药科技(上海)有限公司和苏州偶领生物医药有限公司创始人、总经理,中国NASH新药联盟创始委员,毕业于南开大学化学系,获得中国科学院上海药物研究所的博士学位,在哥伦比亚大学从事博士后研究工作。在美期间,谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默沙东公司合作的联合实验室从事新药研发工作。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职,从事立项、研发和项目管理以及运营和市场情报工作。2017年4月份起创业,创办苏州偶领生物医药有限公司,致力于创新化药的研究和开发。
鸣谢:
感谢中国NASH新药联盟创始委员潘海博士中国NASH新药联盟副主席刘利平博士对文章内容的惠助!

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