【我药点评】调节蛋白质相互作用的小分子：罕见病药物 Vyndaqel

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Vyndaqel (Tafamidis) 是治疗罕见病转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（TTR-FAP）的药物,适用于I期有多发性神经病症状的成年患者。如图所示，制剂为20mg胶囊, 活性成份氯苯唑酸，结构非常简单。

【我药点评】调节蛋白质相互作用的小分子：罕见病药物 Vyndaqel

这个化合物最早是在大名鼎鼎的美国 Scripps 研究所前副所长 Jeffery Kelly 教授的实验室发现的。Kelly 教授是药明康德2014年度邀请演讲嘉宾之一，于11月20号来公司访问，作者有幸与其当面交流。Kelly 实验室研究内容之一与蛋白质错误折叠 (protein misfolding) 相关。后来又成立 FoldRx 公司致力于开发治疗蛋白质错误折叠所引发的疾病，成功开发了 Vyndaqel。2010年 FoldRx 被 Pfizer 收购，看中的正是旨在治疗 TTR-FAP 的候选药物Vyndaqel。

TTR-FAP是一种由蛋白质错误折叠引起的逐渐致命的遗传性神经退化疾病，之前治疗这种疾病的唯一选择是肝移植。Vyndaqel 的作用机制被认为是稳定正确折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）的四聚体结构而 TTR-FAP 患者四聚体结构错误折叠，迅速分解而形成淀粉样结构，诱发神经退化疾病和心衰等。

Vyndaqel 2011年首先在德国得到批准，随后于2012年在欧洲其他国家上市。但在美国的审批并不顺利，2011年 FDA 认为数据不充分，拒绝了该药物的批准。2012年 Pfizer 重新递交了申请，并得到了 FDA 孤儿药快速通道的资格，但 FDA 认为疗效证据不充分，要求增加另外的临床试验。目前Pfizer正与FDA讨论下一步计划。Vyndaqel 是目前治疗TTR-FAP唯一的药物。Sanofi 正在开发一种 SiRNA药物 Patisiran，靶向 TTR 基因，目前处于三期临床阶段。TTR-FAP 是一种罕见病，并不多见，许多人甚至从来没有听说过，但对于患者及家属来说，带来的痛苦不亚于其他任何绝症。Vyndaqel 作为唯一药物，为他们带来了希望。因此，我们要向 Kelly 及其团队致以崇高的敬意。

简单小分子被药物化学家认为很难调节蛋白质与蛋白质的相互作用。 Vyndaqel 是一个很好的例子表明科学没有绝对，不能为传统观念所束缚。作者的好朋友，上海有机所游书力教授2002年正在 Kelly 实验室做博士后，从事天然产物的合成和方法学研究。当时 Vyndaqel 正处于早期研究阶段。他经常向我们提起这一项目，感叹这么一个两三步就能合成的简单分子，还能经常发表 Science 文章。后来 Kelly 邀请他加入 FoldRx 公司，他也没有去。在一个化学家眼里，这个分子确实没有神奇之处。2011年我电话告诉他欧洲批准了这个药物，他也唏嘘不已。因此从事药物研究，不要瞧不上简单的分子。自然界既有复杂无比的天然产物，也能创造出阿司匹林和二甲双胍这样简单而神奇的分子，具有复杂的药理作用和多种用途。从基础化学研究的角度上，复杂分子更具挑战性，但从药物开发的角度上，一切要从疗效和安全性考虑出发。同等情况下，考虑制造成本和质量控制，化合物越简单越好。