【我药点评】永不消失的冰桶挑战: 肌萎缩侧索硬化(ALS)治疗药物简介

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风靡一时的冰桶挑战引起人们对一种可怕罕见病肌萎缩侧索硬化(ALS),俗称“渐冻症”,的关注。肌萎缩侧索硬化(ALS)也叫运动神经元病(MND),又叫夏科(Charcot)病,而美国也称卢伽雷氏(Lou Gehrig)病。它是上运动神经元和下运动神经元损伤之后,导致包括球部(所谓球部,就是指的是延髓支配的这部分肌肉)、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。早期症状轻微,易与其他疾病混淆。患者可能只是感到有一些无力、肉跳、容易疲劳等一些症状,渐渐进展为全身肌肉萎缩和吞咽困难,最后产生呼吸衰竭。肌萎缩侧索硬化的病因至今不明。20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素,如遗传、重金属中毒等,都可能造成运动神经元损害。要早期诊断肌萎缩侧索硬化,除了神经科临床检查外,还需做肌电图、神经传导速度检测、血清特殊抗体检查、腰穿脑脊液检查、影像学检查,甚至肌肉活检(1)。

作为一种罕见病,ALS的治疗手段十分有限。减轻症状的一般治疗包括使用抗阻胺药减少口水;若痰多,可给予雾化吸入及化痰药;如出现情绪低落,与以抗抑郁治疗等。开始呼吸不顺时,可使用一般氧气或使用双正压呼吸机(BiBAP)帮助呼吸,发生进一步呼吸衰竭时,则需气管切开,使用人工呼吸机。随着科学发展,许多公司和研究机构正致力于开发更加方便的药物治疗,细胞治疗和基因治疗(1)。上市和正在研发的后期药物包括(2):

药物名称

原研公司

剂型

研发状态

作用机制

Riluzole

利鲁唑(RiluteK

Sanofi

片剂

上市 US1996

China 2004

Benzothiazole glutamate antagonist

Dexpramipexole普拉克索

Knopp Neurosciences

Oral

Phase III in US

Dopamine agonist

NP-001

亚氯酸钠

Neuraltus Pharmaceuticals

IV

Phase II in US

Macrophage modulator

NurOwn

BrainStorm

IV

Phase II in US

Stem cell therapy

1. Riluzole 利鲁唑

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利鲁唑是目前唯一国际承认、且通过美国食品药物监督局(FDA)批准治疗肌萎缩侧索硬化的药物。这个小分子在60年代就被合成,并发现有抗谷氨酸的药理作用。谷氨酸对神经元的损伤被认为是ALS的发病原因之一。因此临床上试用此类药物进行治疗并取得一定效果。临床上也在尝试以神经营养因子、抗氧化剂如维生素E、维生素C以及肌酸、CoQ10等与利鲁唑联合应用,以对肌萎缩侧索硬化进行保护性治疗。该药物在中国除原研sanofi进口品牌力如太外,仿制厂家有江苏恩华和鲁南贝特。三期临床结果显示利鲁唑能够提高ALS病人的生存率:100mg剂量每天,18个月后病人的死亡率比安慰剂组低35%。病人平均生命周期延长3个月左右。显然,临床效果远不如人意。

2. Dexpramipexole 右普拉克索

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右普拉克索是新上市的抗帕金森药物普拉克索(Pramipexole)的R手性异构体。对多巴胺受体许多亚型具有很强的亲和力和激动作用。该药物用于ALS是美国Virginia大学的科学家发现的,最早是Biogen Idec公司授权进行开发,然而2013年三期临床结果令人失望,Biogen终止了开发。随后的post hoc 分析发现临床二期和三期的病人baseline characteristics具有很大差异。按照二期入选标准分析三期的subgroup, 发现病人的身体功能和生存期有很大的改善。因此,Knopp Neurosciences获得授权后,重新积极开发,目前处于新的二期临床阶段。BI盐酸普拉克索缓释片用于帕金森症,中国已有进口。右普拉克索和普拉克索的药理作用十分相似,ALS病人在医生的指导下,是否可以尝试处方外使用普拉克索呢?

3. NP-001 亚氯酸钠

NP-001是一种非常简单的无机盐亚氯酸钠,在药明康德的化学实验室都能找得到。研究表明该化合物能够调节自噬作用,对神经元具有保护作用。临床上通过静脉注射,用于治疗ALS,目前处于二期临床状态。二期临床结果表明,NP-001ALS病人的疾病进展有延缓作用,改善多项血液指标。2011年和2013年,美国和欧盟分别授予其孤儿药状态。20149Neuraltus Pharmaceuticals公司计划三期临床,预计2015年二季度启动。

4. NurOwn

NurOwn是高大上的干细胞治疗。BrainStorm Cell Therapeutics公司通过自体骨髓衍生的干细胞分泌神经因子GDNF and BDNF保护神经元,从而治疗ALS。几项二期临床,取得了很好的结果。美国201410月授予其快速审评的状态。

结语

罕见病比如ALS虽然得到了人们的关注,但临床上仍然缺乏有效的治疗手段。但随着基础科学的发展,无论是传统小分子,还是干细胞和基因治疗等新手段都处于积极研究当中。药明康德作为国际一流的研发平台,致力于罕见病的诊断和治疗,一定会加快有关药物的研发进程,为广大病患带来福音。

参考文献

(1) 百度百科

(2) Thompson数据库资料


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