面对CAR-T都束手无策的实体瘤，TCR-T表示毫无压力，中国多家企业已积极布局……

日前，香雪生命科学技术（广东）有限公司（简称“香雪精准”）的一款TCR-T产品获得了重要进展。根据国家药监局药品审查中心（CDE）官网显示，公司“TAEST1901注射液”临床试验申请（IND）正式获得默示许可。

面对CAR-T都束手无策的实体瘤，TCR-T表示毫无压力，中国多家企业已积极布局……

图片来源：国家药监局药品审查中心（CDE）官网

据了解，TAEST1901注射液是该公司管线中未曾披露的TCR-T产品，适应症为：拟用于治疗基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。该公司第一款产品为TAEST16001注射液，适应症为用于治疗组织基因型为HLA-A * 02:01，肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的软组织肉瘤。从香雪精准的官网上，我们可以看出香雪精准建立了一条丰富的TCR-T产品管线。

香雪精准 TCR-T产品管线图片来源：香雪精准官网

什么是TCR-T技术

TCR-T全名T-cell receptor engineered T-cell，是一种T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞技术，也被称为亲和力增强的TCR技术。

说起TCR-T技术就不得不提T细胞，T细胞在人体中发挥着很多重要的作用，其中之一就是发现和清除人体内的癌细胞。然而，在癌症患者中，能够识别和杀伤肿瘤的T细胞数量往往不够，这就给肿瘤的消除带来了很大的困难。

基于这个原因，人们想到了用工程化的方法对T细胞进行改造，一方面增加T细胞识别和攻击肿瘤细胞的能力，另一方面通过体外扩增增加T细胞的数量。近几年，TCR-T技术得到了飞速的发展，并且已有TCR-T产品获批上市。

就在今年1月25日，FDA批准了Immunocore公司的tebentafusp-tebn （Kimmtrak）上市，这也是全球首款获批的TCR-T疗法。临床数据显示，接受Kimmtrak治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，中位总生存期（OS）为21.7个月，而对照组只有16个月；接受Kimmtrak治疗的患者，中位无进展生存期（PFS）为3.5个月，而对照组只有2.9个月[1]，可以说是效果十分明显。

在技术流程上，TCR-T技术有点类似于CAR-T，大致上可以分为6个步骤[2]：

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TCR-T技术流程图片来源：深圳因诺免疫官网

筛选和确定肿瘤上合适的特异性抗原，以及对抗原有高度特异性的TCR αβ链序列；
从患者体内分离出T细胞；
将TCRαβ序列包入病毒基因组，构建病毒载体；
病毒转染T细胞，将目标TCR序列引入T细胞，从而获得特异性TCR-T细胞；
TCR-T细胞体外培养、大量扩增；
将数量合适的TCR-T细胞回输患者体内

技术发展历程

从原理上来说，TCR-T的作用机制是在普通的T细胞中导入新的基因，从而让改造后的T细胞更精准、更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。在发展过程中，TCR-T技术也在不断地发展，从技术上目前大致上可以分为4代[3]：

第一代TCR-T：从患者的T细胞中分离出能特异识别肿瘤抗原的T细胞亚群，后经体外扩增后回输治疗。但存在数量极少、个体差异大、很难量产的情况。

第二代TCR-T：通过克隆能够特异性识别的T细胞，从而获取TCR基因序列，再将基因转导至外周T细胞上，从而实现量产的可能。

第三代TCR-T：通过优化TCR-T的亲和力，从而使之更好地识别肿瘤抗原，再将其转导至患者普通T细胞上，这提高了TCR-T的成药性。

第四代TCR-T：通过发现和靶向肿瘤新抗原，从而提高治疗的特异性、肿瘤应答率以及安全性。

相比于CAR-T有什么优势

虽然TCR-T疗法在流程上类似于CAR-T，大致包括提取-体外扩增-回输体内的过程，但相比于CAR-T，TCR-T有着明显的优势：

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CAR-T与TCR-T的区别图片来源：香雪生命科学

首先，TCR-T可以靶向的靶点不仅包括细胞表面抗原，还包括细胞内部抗原。基于这个原因，TCR-T技术拥有比CAR-T更广泛的应用，特别在实体瘤领域，TCR-T技术拥有着明显的优势。据统计，世界上90%的癌症都是实体肿瘤，血液癌症只占到10%[4]；

其次，相比于CAR-T，TCR-T更容易向实体瘤内部渗透。这也帮助TCR-T技术在实体瘤领域发挥更大的作用；

最后，TCR-T引入的是完全人源化的结构不易引起机体的免疫排斥，抗抗体产生的概率低，因此安全风险也大大降低。

面临的挑战

在看到TCR-T技术优势的同时，我们也必须面对该项技术面临的挑战。由于TCR靶点的选择、亲和力的优化都比较困难，这也给TCR-T技术的开发设立了更高的技术壁垒[5]：

首先，在靶点、抗原筛选方面就遇到诸多挑战。虽然TCR-T可以针对所有肿瘤抗原，但是目前已经证明安全、有效的靶点十分有限，也面临靶点扎堆的风险。其中最多的是NY-ESO，占到开发总量的37%；筛选合适的亲和力阈值也是一个难题。高亲和力的TCR可以增强免疫反应，但过强的亲和力也会损伤到T细胞；TCR必须与患者的人类白细胞抗原(HLA)等位基因匹配才能识别pMHC并杀伤癌细胞。因此对于不同的人群，筛选合适的HLA配型是非常重要的事情。

其次，在质控、安全性方面，TCR-T脱靶产生的毒性反应尤其值得关注。因为外源TCR与内源TCR链间的错配，会带来不确定性和安全性风险。据了解，TCR链表达载体的设计、元件的选择、序列的优化均可以作为减少安全性风险的重要辅助手段。

最后，细胞治疗产品的价格也是阻碍其更大规模推广的障碍之一。例如国际上知名的CAR-T产品Kymriah和Yescarta，定价分别为47.5万美元/疗程和37.3万美元/疗程。即使在国内，阿基仑赛注射液的定价也高达120万人民币/疗程。被网友誉为“天价药”。高价格的背后，与其独特的作用机制，不能大规模量产的原因密不可分。据了解，同属细胞治疗的TCR-T技术，生产成本也占到总成本的近80%。这给企业的定价、患者的支付都带来了不小的障碍。

国内市场及相关企业

根据头豹研究院数据，2014至2018年中国细胞免疫治疗行业市场规模从570.6亿元增长至925.4亿元，年复合增长率达到12.9%。根据预测，细胞免疫治疗行业市场将在规范管理中保持理性化增长，年复合增长率为10.4%，预计2023年市场规模将达到1520.7亿元[6]。

从疾病人数方面，我国恶性肿瘤患病人数逐年攀升，预计到2023年我国癌症发病人数将高达533.3万/年。根据中投顾问产业研究中心预测，每年新增患者中约10%的人会选择CAR-T与TCR-T免疫细胞治疗。如果按照30万/人的治疗费用计算，CAR-T与TCR-T市场的规模在2023年将达到1600亿元，与头豹研究院数据基本吻合。

在我国，随着CAR-T产品的逐渐上市，我国也迎来了细胞治疗的收获期。在细胞治疗产业快速发展的大背景下，我国有多家企业对TCR-T领域开展积极布局。这里面不仅有恒瑞、复星这样的大药企，也有可瑞生物、因诺免疫这样的技术型公司。

恒瑞源正是江苏恒瑞与深圳源正细胞在2015年合资成立的公司，主要开发免疫治疗产品，其中就包括CAR-T和TCR-T产品。针对肿瘤细胞的特异性TCR，恒瑞源正采用高通量测序技术从庞大的TCR库中筛选，大大提高了筛选TCR的效率。

复星凯特作为细胞治疗领域重要参与者，也在积极布局TCR-T产品。根据复星医药公司官网，复星凯特将会通过引进的方式从Kite Pharma引进两款TCR-T产品，包括直接针对人乳头瘤病毒16型E7癌蛋白的KITE-439，以及针对黑色素瘤抗原A3及黑色素瘤抗原A6的KITE-718。[7]

北京可瑞生物成立于2016年，是一家致力于抗肿瘤免疫治疗、基因编辑产品开发及遗传疾病基因治疗探索的公司。目前，公司已建立了国际领先的SMART-TCR亲和力优化平台，优化了现有TCR优化中面临的复杂、繁琐的过程，极大地提升了研发效率。官网显示，公司有多款TCR-T产品正在密集地推进，不过目前大多处于临床前研究阶段。