总结 | 乳腺癌个性化治疗策略

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

前言

乳腺癌(BC)是癌症相关死亡率居高不下(11.7%)的主要原因。2020年，全球新增病例数为2261419名，预计到2040年将增加至3020万。根据世卫组织癌症概况，2020年BC死亡数占癌症死亡总数的6.9%。女性在一生中会患上乳腺癌的概率高达10%。

作者 | 小鱼

图1 全球癌症观察站

（来源：http://gco.iarc.fr/）

鉴于乳房组织结构复杂动态且受激素调节(图2A)，BC需要明确的分类才能选择最合适的治疗方法。

第一种分类基于组织病理学分析评估BC细胞的侵袭性。分为以下几类(图2B)：

• 非浸润性癌。癌细胞仍然局限于小叶导管系统，不扩散到周围组织。

• 浸润性癌。癌细胞侵入周围组织。

第二种分类基于免疫组织化学特征的分子。分为以下几类(图2C)：

• Luminal-A亚型。特征为雌激素受体(ER)和黄体酮受体(PR)表达率高，而人表皮生长因子受体-2(HER2)则为阴性。

• Luminal-B亚型。特征为ER阳性过表达，PR和HER2可变。

• HER2亚型。特征为HER2蛋白的扩增和表达升高。

• 三阴性(TNBC)。特征为缺乏三种受体的表达：ER，PR和HER2。

图2 乳腺癌的分类

（来源：https://doi.org/10.3389/fbioe.2021.694218）

目前在临床上使用第二种分类。Luminal-A亚型和Luminal-A亚型作为ER阳性BC，可以用雌激素拮抗剂治疗，常用药物包括雌激素阻断剂他莫西芬(Tamoxifen)，芳香酶抑制剂Letrozole以及卵巢激素产生抑制剂Anastrozole和Exemestane5。HER2亚型可以用单克隆抗体(mAbs)治疗，包括曲妥珠单抗(Trastuzumab)和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。与其他形式的BC相比，TNBC通常更具侵袭性，一般采用传统的化学疗法，紫杉烷类和蒽环类，可以用化疗联合贝伐珠单抗(血管内皮生长因子单克隆抗体)治疗。但随着时间的推移，乳腺癌的治疗也面临着患者耐药的风险。

图3 乳腺癌一般治疗策略摘要

(来源：https://doi.org/10.1016/S0140-6736（16）31891-8）

尽管BC治疗取得了重大进展，但大多数患者对常规化疗或激素治疗没有反应。因此，急需拿出新的治疗策略对抗侵袭性BC。

新的靶向疗法

CDK4/6抑制剂。CDK4和CDK6激酶与D型细胞周期蛋白形成复合物，并通过高磷酸化视网膜母细胞瘤(RB)蛋白促进细胞增殖，导致细胞周期检查点失活和G1-S细胞周期进展。CDK4/6抑制剂阻断RB检查点的失活并恢复内分泌，抵抗细胞周期进展。目前被批准用于治疗乳腺癌的有三种CDK4/6抑制剂：palbociclib、abemaciclib和ribociclib。

PI3K/mTOR抑制剂。通过PI3K/Akt/mTOR通路进行异常信号传导是BC细胞获得耐药性的常见机制。mTOR抑制剂在mBC联合治疗中，可以提高曲妥珠单抗和其他HER2抑制剂的疗效。

抗体-药物偶联物(ADC)

ADC由针对癌细胞表面蛋白抗原的单克隆抗体(Mab)，连接子区域和细胞毒性药物组成。与细胞表面抗原结合后，对ADC进行内吞，连接子被切割，活性药物被释放。2014年，trastuzumab–emtansine(T-DM1)成为第一个FDA批准的ADC。目前，sacituzumab govitecan和glembatumumab vedotin，已进入后期临床试验。

图4 ADC的作用机制

（来源：https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-030-16391-4_2#citeas）

免疫疗法

▍PDL-1/PD-1 抑制剂

程序性死亡配体1(PDL-1)及其在T细胞上的相应受体(PD-1)允许肿瘤逃避免疫监测。通过抑制这种检查点途径，T细胞介导的免疫力得到增强。人源化抗体Pembrolizumab、Atezolizumab可抑制PD-L1，并在三阴性乳腺癌患者中显示出较好活性。Avelumab是另一种PD-L1抗体，已进入mbC临床研究。

▍其他分子

目前正在乳腺癌中研究其他刺激T细胞免疫的分子，例如靶向T细胞免疫球蛋白和基于免疫感受器酪氨酸的抑制基序(TIGIT)的抗体，靶向T细胞共刺激蛋白（ICOS）的抗体，靶向肿瘤坏死因子超家族成员4(OX40)的抗体。针对淋巴细胞活化基因-3(LAG3)等的抗体。

图5 肿瘤免疫反应的主要步骤列表以及作用于每个步骤的免疫疗法（和治疗组合）

（来源：https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-030-16391-4_2#citeas）

▍溶瘤病毒疗法

溶瘤病毒(OV)是RNA或DNA减毒的病毒，能够在感染肿瘤细胞后杀死它们，诱导TME重塑和抗肿瘤免疫反应。大多数可用的溶瘤病毒经过基因改造，以降低非肿瘤宿主细胞的毒力。

图6 溶瘤病毒免疫治疗的机制

（来源：https://doi.org/10.3332/ecancer.2020.1149）

DNA损伤药物

PARP抑制剂。像所有分裂细胞一样，癌细胞在DNA复制过程中会经历许多“缺口”或单链断裂。PARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)1和2是锌指结合蛋白，它们响应DNA损伤而被激活，并通过碱基切除修复程序结合和修复单链断裂。如果不修复，这些单链断裂会变成双链断裂，并有可能诱导细胞凋亡。Olaparib是一种PARP抑制剂，被批准用于治疗具有BRCA基因种系突变(对铂和其他DNA损伤药物(如拓扑异构酶抑制剂)具有高反应和/或具有特定的基因表达谱)的卵巢癌和乳腺癌。

图7 溶瘤病毒免疫治疗的机制

（来源：https://doi.org/10.3332/ecancer.2020.1149）

ncRNA治疗

长链非编码RNA(lncRNA)具有染色质重塑，EMT，表观遗传调控，转录以及转录后和翻译后修饰的功能，参与细胞周期，细胞增殖，凋亡和分化等过程。对致癌 lncRNA(如 H19、MALAT1、NEAT1或HOTAIR)进行沉默，或上调抑癌 lncRNA(如GAS5)可能有助于减少或消除乳腺癌细胞的耐药性。

图8 lncRNA在耐药性中的作用

（来源：https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.03.014）

miRNA是单链RNA，含有∼22个核苷酸，调节各种基因的表达。miRNA的失调和功能障碍与许多人类疾病有关，包括癌症。因其在肿瘤发展和进展中的致癌和肿瘤抑制作用，miRNA被认为是潜在的BC治疗靶点。miRNA拮抗剂(antagomiRs)、miRNA sponges和小分子抑制剂可损害致癌性miRNA的功能，而miRNA类似物可促进肿瘤抑制因子miRNA的活性。

图9 miRNA治疗乳腺癌策略。

（来源：https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.03.014）

近年来，新技术、数据共享工具和创造性临床试验设计的出现为乳腺癌药物开发和护理以及分子复杂性的研究提供了新的视角。在这里，我们回顾了与日俱增的乳腺癌治疗策略，可以预见越来越多的乳腺癌患者将会在个性化治疗方案中获益。

参考文献

Yardim-Akaydin, Sevgi et al. New therapy strategies in the management of breast cancer. Drug discovery today(2022). https://doi:10.1016/j.drudis.2022.03.014

Cejalvo, Juan Miguel et al. Oncolytic viruses: A new immunotherapeutic approach for breast cancer treatment?. Cancer treatment reviews( 2022). https://doi:10.1016/j.ctrv.2022.102392

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