2021一季度FDA新药 (三)

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2021一季度FDA新药 (三)

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开局一张图,已经第三篇了。接前面激酶抑制剂、非小分子两篇,浅谈FDA一季度新药余下的小分子。
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图1Kymera公司Chris De Savi整理分享

Vericiguat(图1第一个)Bayer & MSD

抗心衰药物,sGC(可溶性鸟苷酸环化酶)stimulator。未找到与靶蛋白的共晶结构。

作用机理涉及NO-sGC-cGMP信号通路,一氧化氮(NO)可以作用于sGC,并刺激后者催化GTP为cGMP,如图1左所示。而Vericiguat作为sGC stimulator,结合sGC后能刺激其生成更多的cGMP,如图1右。cGMP作为第二信使,继续引发下游生物学效应,并最终起到抗心衰等作用。

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图2Vericiguat作用机理示意图

Cabotegravir/Rilpivirine(图1第二个药,两个分子)ViiV Healthcare& Janssen
两个分子,作用于HIV病毒两个不同的靶点 (鸡尾酒疗法),抗艾滋。长效,一月一次肌注。

Cabotegravir

长效HIV整合酶抑制剂。找得到公开的相似分子的共晶结构,图3。

图3分子是Dolutegravir,本身也是上市(2013年)的HIV整合酶抑制剂,也是ViiV公司的产品 (ViiV又是GSK控股的公司)。结构上两个分子只差别在末端一个环,结合模式应该基本一致。另外,结合的蛋白也不是HIV,而是SIV,即猴免疫缺陷病毒。

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图3 Cabotegravir相似分子(Dolutegravir)与SIV整合酶的共晶结构 (点击可放大)

图3左侧为3D截图,右侧为2D显示。左侧两个洋红色小球,是两个Mg离子,其与周边残基有配位键。小分子三个O原子也与Mg离子形成配位键(细的虚线)。小分子还与靶点有pi-pi堆积(青色虚线),以及疏水作用等。要注意的是,这里的小分子结合口袋不仅有蛋白残基,还有DNA参与构成。另外,小分子本身也有内氢键等,影响着构象。

Rilpivirine

长效HIV逆转录酶抑制剂。强生旗下的杨森开发,单药已于2011年获批上市。找得到公开的共晶结构,图4。

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图4 Rilpivirine与HIV逆转录酶的共晶结构(点击可放大)

左侧3D截图,黄色虚线表示氢键,青色虚线pi-pi堆积,其中左侧氨基的HB是水介导的。结合口袋有较多疏水残基,疏水作用在这里应该较重要。此外,小分子本身两个苯环间,也有pi-pi作用。右侧2D,绿线表示pi-pi,紫红线表示HB,残基名称可放大图片看。

Fosdenopterin(图1第三行最右侧)BridgeBio

治疗一种极罕见的先天代谢缺陷疾病,MoCD-A。机理说起来也简单,就是缺什么补什么,患有这种病的人不能生成一种分子cPMP,然后就外源补充cPMP,亦即Fosdenopterin。找得到公开的共晶结构,不过蛋白是金葡菌的,也可参考,图5。

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图5 Fosdenopterin与金葡菌molybdopterin synthase的共晶结构(点击可放大)

左侧3D截图,黄色虚线HB,紫红虚线静电相互作用,磷酸形成HB,也与邻近的碱性残基有静电吸引,其余杂原子也多有HB形成。右侧2D。这个分子是极性相互作用占主导。

虽然是小分子,但是IV给药,可能是分子极性原子较多,还有一个磷酸基团,口服吸收不好。

Serdexmethylphenidate/Methylphenidate(图1倒数第二行中间)KemPharm & Corium

儿茶酚胺(去甲肾上腺素、多巴胺)再摄取抑制剂,用于多动症(ADHD)。未找到有公开的共晶结构。

是两个分子,其中Methylphenidate即哌甲酯(利他林),早已上市,Serdexmethylphenidate是哌甲酯的前药。

利他林本身有治疗ADHD效果,但也有一定药物依赖性,有可能被滥用。KemPharm公司将其做成前药,有缓释效果,作用时间更长,药物滥用风险有降低。而一定比例(30%)的哌甲酯,也保证能迅速起效。

KemPharm专注做一些上市药的前药改良,目前有两个产品 (另一个是氢可酮的前药),商业开发都是授权给别人。

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图6 该公司前药策略示意

Ponesimod(图1左下角)Actelion(强生)

选择性S1P1受体modulator,治疗多发性硬化。Actelion公司开发,17年被强生收购。未找到公开的共晶结构。但有小分子单独的晶体结构截图,图7。

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图7 单独Ponesimod的晶体结构

小结

小分子药还是占多数,抗体、肽类、寡核苷酸类、细胞疗法也各有代表。

小公司的产品占多数,big pharma贡献的产品不多。

适应症还是抗肿瘤占多数,但也不乏其它,另外有好几款针对罕见病。

小分子里面有一多半找得到公开的共晶结构,或类似分子的共晶结构。

至此,2021一季度FDA新药浅谈,算是完结,共分了三篇,每一个药都没有落下。但有些药并不太熟悉,其实没多少可谈,以后再有类似机会,可能就只挑几个分子谈谈了。

图1由Chris De Savi整理分享,图3、4、5为自制,余下来自各公司公开信息,图7有修改。

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END
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