2021一季度FDA新药 (三)

原文始发于微信公众号（药时代）：2021一季度FDA新药 (三)

• 2021第一季度FDA新药 (一)
• 2021一季度FDA新药 (二)

图1Kymera公司Chris De Savi整理分享

抗心衰药物，sGC(可溶性鸟苷酸环化酶)stimulator。未找到与靶蛋白的共晶结构。

作用机理涉及NO-sGC-cGMP信号通路，一氧化氮(NO)可以作用于sGC，并刺激后者催化GTP为cGMP，如图1左所示。而Vericiguat作为sGC stimulator，结合sGC后能刺激其生成更多的cGMP，如图1右。cGMP作为第二信使，继续引发下游生物学效应，并最终起到抗心衰等作用。

图2Vericiguat作用机理示意图

Cabotegravir

长效HIV整合酶抑制剂。找得到公开的相似分子的共晶结构，图3。

图3分子是Dolutegravir，本身也是上市(2013年)的HIV整合酶抑制剂，也是ViiV公司的产品 (ViiV又是GSK控股的公司)。结构上两个分子只差别在末端一个环，结合模式应该基本一致。另外，结合的蛋白也不是HIV，而是SIV，即猴免疫缺陷病毒。

图3 Cabotegravir相似分子(Dolutegravir)与SIV整合酶的共晶结构 (点击可放大)

图3左侧为3D截图，右侧为2D显示。左侧两个洋红色小球，是两个Mg离子，其与周边残基有配位键。小分子三个O原子也与Mg离子形成配位键(细的虚线)。小分子还与靶点有pi-pi堆积(青色虚线)，以及疏水作用等。要注意的是，这里的小分子结合口袋不仅有蛋白残基，还有DNA参与构成。另外，小分子本身也有内氢键等，影响着构象。

Rilpivirine

长效HIV逆转录酶抑制剂。强生旗下的杨森开发，单药已于2011年获批上市。找得到公开的共晶结构，图4。

图4 Rilpivirine与HIV逆转录酶的共晶结构(点击可放大)

左侧3D截图，黄色虚线表示氢键，青色虚线pi-pi堆积，其中左侧氨基的HB是水介导的。结合口袋有较多疏水残基，疏水作用在这里应该较重要。此外，小分子本身两个苯环间，也有pi-pi作用。右侧2D，绿线表示pi-pi，紫红线表示HB，残基名称可放大图片看。

治疗一种极罕见的先天代谢缺陷疾病，MoCD-A。机理说起来也简单，就是缺什么补什么，患有这种病的人不能生成一种分子cPMP，然后就外源补充cPMP，亦即Fosdenopterin。找得到公开的共晶结构，不过蛋白是金葡菌的，也可参考，图5。

图5 Fosdenopterin与金葡菌molybdopterin synthase的共晶结构(点击可放大)

左侧3D截图，黄色虚线HB，紫红虚线静电相互作用，磷酸形成HB，也与邻近的碱性残基有静电吸引，其余杂原子也多有HB形成。右侧2D。这个分子是极性相互作用占主导。

虽然是小分子，但是IV给药，可能是分子极性原子较多，还有一个磷酸基团，口服吸收不好。

儿茶酚胺(去甲肾上腺素、多巴胺)再摄取抑制剂，用于多动症(ADHD)。未找到有公开的共晶结构。

是两个分子，其中Methylphenidate即哌甲酯(利他林)，早已上市，Serdexmethylphenidate是哌甲酯的前药。

利他林本身有治疗ADHD效果，但也有一定药物依赖性，有可能被滥用。KemPharm公司将其做成前药，有缓释效果，作用时间更长，药物滥用风险有降低。而一定比例(30%)的哌甲酯，也保证能迅速起效。

KemPharm专注做一些上市药的前药改良，目前有两个产品 (另一个是氢可酮的前药)，商业开发都是授权给别人。

图6 该公司前药策略示意

选择性S1P1受体modulator，治疗多发性硬化。Actelion公司开发，17年被强生收购。未找到公开的共晶结构。但有小分子单独的晶体结构截图，图7。

图7 单独Ponesimod的晶体结构

小分子药还是占多数，抗体、肽类、寡核苷酸类、细胞疗法也各有代表。

小公司的产品占多数，big pharma贡献的产品不多。

适应症还是抗肿瘤占多数，但也不乏其它，另外有好几款针对罕见病。

小分子里面有一多半找得到公开的共晶结构，或类似分子的共晶结构。

至此，2021一季度FDA新药浅谈，算是完结，共分了三篇，每一个药都没有落下。但有些药并不太熟悉，其实没多少可谈，以后再有类似机会，可能就只挑几个分子谈谈了。

图1由Chris De Savi整理分享，图3、4、5为自制，余下来自各公司公开信息，图7有修改。

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