默沙东新冠口服药:小概率成功背后的残酷真相

默沙东新冠口服药:小概率成功背后的残酷真相

方澍晨丨撰文

王晨丨编辑


默沙东这次的成功,是站立在一连串的失败之上。不缺金钱、时间的它,缺的仿佛总是那么一点运气。2021年10月份,属于它的好消息终于到来。

新冠药物和疫苗研发领域,已经有近一年的时间没传来“大爆炸式”的新闻了,直到10月1日,默沙东宣布了其研发的第一款新冠口服小分子抗病毒药Molnupiravir(下文称莫努匹韦)的进展,III期临床中期数据显示,这种药物可降低 50%的住院风险或死亡风险——受试的患者都是处于轻症或中症阶段的感染者。

这意味着,新冠初期的患者,只需要在家里吃口服药,大概率病情发展不到重症,不用去医院,更不会死。

得知这一消息的,最高兴的群体莫过于临床医生。

武汉大学中南医院重症监护室(ICU)主任彭志勇根据默沙东已公布的数据分析,“新冠肺炎感染者90%都是轻症,那么怎样防止转变为重症,非常重要,可以将病人治疗的关口前移。关键是可以口服,非常便利,不用去医院造成医疗资源挤兑。

还有一些专家,认为这种药物对终结疫情的作用有限:没有改变感染率和传播率。他们更看重疫苗。

不过,到目前为止,新冠疫苗也尚未彻底终结疫情。上一个抗击新冠领域震惊世界的喜讯,是在去年中旬,美国Moderna公司宣布新冠肺炎三期试验疫苗有效性为94.5%,让人们仿佛马上看到了新冠疫情将终结的希望。

随后的一年,随着Delta病毒等变体的出现,短期内靠疫苗终结疫情,已成为奢望。

人们接受和新冠病毒长期共存,药企努力将新冠肺炎转变为一场普通流感,更靠谱和现实。

想象一下,接种疫苗的人,即便极少数被突破感染,已大概率成不了重症;那些不接种疫苗感染上新冠的患者,在轻症阶段,吃几天口服药,也不用住院就恢复了——那新冠肺炎还有什么好怕的?

默沙东终于加入了将新冠疫情流感化的“大家庭”。在寻找新冠防治方法的路途上,它总是未占得先机。

此前,它是第一个宣布放弃新冠疫苗研发的大药企;与此同时,将重心投入治疗轻症的莫努匹韦和治疗新冠重症的cd24FC;在收购cd24FC半年后,又因为FDA要求更多病人的试验数据,而宣布终止研发。

仅剩的这一个莫努匹韦,最终留了下来。

由于数据良好,这款药物的III期临床试验提前结束。默沙东宣布,正计划尽快向FDA提交治疗紧急使用授权的申请,并将向世界各地的其他卫生监管机构寻求紧急使用授权。在尚未取得任何国家卫生监管机构审批的情况下,默沙东已计划冒险提前生产这种药物,预计2021年底的产量可供1000万个疗程使用。

此前,因为一款疫苗,让晚于默沙东119年成立的Moderna市值达近2000亿美元——几乎是一个默沙东。这对于一个百年药企巨头来说很难想象。

不过,即使在巨大的投入之后,也可能颗粒无收。因为研发新药是充满冒险的旅程,而在这场旅程中,已经有近10款疫苗、3种中和抗体疗法在不同国家地区获批上市,背后是千亿美元的投入,还有大家没听说过也永远不会听说的失败。


01

上半场:

新冠研发竞赛,上百家公司的角逐

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疫苗研发,永远是大瘟疫流行的首选研究领域。这也是全球药企最早、最激烈的竞争,从2020年1、2月即已开启。

短短半年,到2020年8月,据世界卫生组织统计,全球已有超过170款新冠候选疫苗在研发进程中,其中30款已进入临床研究阶段。

其中,有5款进入或宣布在该月进入临床III期。这也是后来我们熟悉并最为常用的几个:科兴中维的灭活疫苗、国药集团和中国生物武汉生物制品研究所研发的灭活疫苗,美国生物科技公司Moderna的mRNA疫苗、辉瑞联合德国生物科技公司BioNTech开发的mRNA疫苗、阿斯利康和牛津大学开发的腺病毒载体疫苗。

到2021年3月,包括以上5款的近10款新冠疫苗已在多个国家或地区经审批上市。人类抗击新冠的战役,第一次有了巨大转机。

至此,在之后推出的新冠疫苗,地位多少会有些尴尬:继续研发,意味着更多的资金和人力投入,而未来的市场有了较大的不确定性,回报难以预期;而停止研发,则表示前功尽弃,前期巨额投入只能当作沉没成本。

赛诺菲即为放弃者之一。

它在全球疫情早期即开始布局疫苗研发,其中包括与一家美国公司合作研发的mRNA疫苗,还有一款重组蛋白疫苗。不过两款都进展缓慢。其中后者原计划于2021年第二季度上市,但进展不顺,在2020年底宣布推迟到2021年年底。

2021年2月,面对先机已失的新冠疫苗市场,赛诺菲相关负责人曾给自己和公众“打气”:如果病毒持续变异,它将来推出的疫苗可能仍然非常有用,因此会继续研发。

不过到2021年9月28日,在临床I 期/II期研究中期结果取得良好数据之后,赛诺菲宣布,停止mRNA新冠疫苗的III期实验。理由是:由于未来一段时间内全球“mRNA新冠疫苗将供应充足”,该款疫苗已经错过投放市场的最佳时机。

也有不少药企的放弃源自试验数据不佳。

2021年1月,默沙东宣布将停止两种新冠肺炎疫苗的研发。这是因为,在研发八个月后,I 期临床试验数据显示,与已获批的那些疫苗相比,这两种疫苗引发的免疫反应较差。

在那5款疫苗上市后,陆续又有20款左右的疫苗在不同国家地区获批上市。不过,它们的覆盖率和带来的资金回报,通常并不如最早抢占先机的那些。

据海通国际统计,截至2021年6月1日,全球共有102个新冠疫苗在研,其中34个产品到达临床3期,47个到达临床2期,185个疫苗在临床前阶段。

这些仍在疫苗研发跑道上的团队,包括近期刚宣布放弃mRNA新冠疫苗的赛诺菲。它还将继续推进重组蛋白新冠疫苗的研发。这项研发计划目前已进入III期临床试验,预计在今年年底获得数据。

同时,针对变异毒株,多家疫苗研发企业还在进行新的试验。


02

药物研发:

在希望和失望之间

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自一年多前疫情初起,太多治疗新冠重症的“神药”,曾经反复给人希望,又让人失望。

2020年1至3月,即已有多家药企开始投入新冠治疗药物的研发。目前进度比较快的主要分为两种:中和抗体,与小分子抗病毒药物。

吉利德的瑞德西韦算是走的最快的。而这之后,还有其他药物与瑞德西韦的联合疗法获批。这些药物主要用于治疗新冠重症患者,不过疗效存在争议,其效力还远远不足影响疫情走向。

由于新冠疫苗大规模上市,需要入院的病人数量急剧减少,由此而生的药物市场预期萎缩,如今的药物研发赛道并不如疫苗赛道拥挤。不过,其中竞争也堪称激烈。也有多家药企曾报以巨大希望,又在此折戟,或者重焕斗志。

进展相对较快的是中和抗体领域。

截止目前,中和抗体已成为新冠治疗的主要手段。其原理是,通过抗体与新冠病毒结合,阻断病毒与人体细胞结合,进而抑制病毒进入细胞进行复制。

在2020年9月,据Antibody Therapeutics数据库统计,全球共有98个靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体项目。

而一年后,一共只有三款中和抗体疗法已经FDA批准获得紧急使用授权。分别是再生元、君实&礼来以及GSK。

一年里,一些项目终止了。比如赛诺菲和再生元于2020年3月开始的抗炎药 Kevzara用于治疗新冠住院患者的 II/III期临床试验。到当年9月,由于数据不理想,两家企业宣布决定终止进一步试验。

而已获得FDA授权的药品,有些也可谓命运跌宕起伏:礼来和君实生物合作研发的双抗体疗法药品,在今年6月底曾因疗效欠佳被美国卫生部门宣布暂停分发。不过后来,德尔塔毒株蔓延开来,它因对这一毒株疗效不错,被恢复使用。到9月16日,FDA又宣布扩大这类药品的禁忌使用授权,用于个体暴露后预防。

在中国,研发中的新冠中和抗体药物约在10款左右。包括君实生物和中科院微生物所联合开发的JS016、腾盛博药的两款中和抗体BRII-196和BRIII-198、迈威生物的MW33等等。

不过,中和抗体药物的成本与定价较高,还需要静脉注射,因此普及受到较大限制。

与中和抗体药物相比,莫努匹韦这样的小分子抗病毒药物成本较小,价格也相对低,不少在研剂型为口服,更有利于大规模推广。其实,本次因莫努匹韦的巨大进展而扳回一局的默沙东,在新冠药物赛道也曾有放弃。

2020年11月23日,默沙东以4.25亿美元首付现金收购美国小型生物技术公司昂科免疫,并将其旗下的药物CD24Fc更名为MK-7110。该药物能抑制人体细胞死亡引起的炎症反应,之前用于治疗GVHD(骨髓移植病人常发的移植物抗宿主病)的临床一、II期试验效果良好。

当时,那款药物在新冠重症病人中的III期试验数据振奋人心。

美国政府负责新冠疫苗研发和生产的“神速行动”(Operation Warp Speed)的首领蒙舍夫·斯劳伊认为它将成为新冠肺炎治疗的新标杆,而默沙东的首席免疫学家佩尔穆特(Perlmutter)说这些数据给人“月亮上跳舞的感觉”。

而在新冠药物研发的进程中,意外因素总不期而至。

2021年4月15日,默沙东宣布终止对这款药物的研发。原因是,由于FDA要求临床方面的更多研究,需要更多的重症病人数据,因此该药物上市时间“不会早于2022年上半年”。

而莫努匹韦,是默沙东在新冠治疗领域布局更早的一颗棋子。

这种药物由美国埃默里大学药物开发研究所牵头,本为对抗委内瑞拉马脑炎病毒。试验证明,它有望成为对抗冠状病毒的广谱药物。2020年3月,这种药物在体外试验中显示出对抗新冠病毒的良好效果后,Ridgeback公司从该大学取得这种药物的许可,默沙东随后与之共同研发,并于次月开始临床I 期试验。

在多种新冠抗病毒药物中,莫努匹韦是进展最快的一个。不过,默沙东最初对这种药物的期望,曾经不止是现在的早期、轻中度患者。2021年4月,因疗效不显著,默沙东宣布终止其用于住院患者的研究。

目前,在抗病毒药物赛道上,进度紧随默沙东之后的是辉瑞。

新冠疫情初起时,辉瑞在与BioNTech合作研发mRNA疫苗的同时,还开始了两种治疗药物的研发。

在研发用于治疗轻症患者的口服抗病毒药PF-07321332的同时,辉瑞重拾了为2003年SARS病毒设计的一种抗病毒药物PF-07304814,用于治疗入院患者。当年有初步成果后,甚至还没来得及动物实验,这款药物就因SARS疫情消亡而失去了用武之地,从此被搁置。2020年9月,经过进一步研发后,这款药物才开始进入临床试验。

近日,辉瑞公布,这两款药物都已进入了临床试验的中后期。

如今,全球有多款小分子口服抗病毒药物正在研发中。

其中,已进入临床III期试验阶段的,包括中国创新药企业开拓药业的雄激素受体拮抗剂普克鲁胺,罗氏与一家美国公司合作研发的RO7496998,以及日本盐野义制药公司的一款药物等等。


03

下一步:

疫情真正结束出现曙光了吗?

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莫努匹韦的意义,一线的公卫医生最有体会

“它主要是可以减少轻症变成重症的比例,从而减少轻症的住院比例甚至随后的死亡率。我觉得这个意义很大。”武汉大学中南医院重症监护室(ICU)主任彭志勇根据默沙东已公布的数据分析,“因为新冠肺炎感染者90%都是轻症,那么怎样防止转变为重症,非常重要。”

彭志勇还尤为看重这款药的便利性:“最大的进步是使用很方便。”他分析,现有的其他新冠治疗药物都要经过静脉或肌肉注射,所以一般必须在医院进行。而在一些欧美国家,绝大部分轻症病人都在家中,情况变严重了才会去医院。如果在家能用上这种口服药,可以把治疗关口前移,减少医疗系统负担。

而病毒学家则各有看法。

 “(这款药)进一步降低重症死亡的机会,新冠也继续向普通感冒化迈进。”香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金冬雁说。

“可能可以成为新冠病毒感染治疗的一个选项。”杜伊斯堡-埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉说,“这款药的定价不低(注:莫努匹韦一个疗程价格为700美元),不可能像感冒药一样存放在家里,也不可能没有医院管理随意服药。”一直以来,他最为关注的还是疫苗接种的覆盖率。

在莫努匹韦被尝试应用于新冠治疗之前,曾有病毒学家曾质疑其安全性,指出它可能诱导基因突变、导致出生缺陷。

默沙东近日公布,它的试验数据显示不会有这种情况,但为了安全起见,参加试验期间的男女都要避免孕育。虽然这一风险至今尚未完全排除,默沙东还是力推这种药物上市,这是它在新冠领域中,唯一的一种药了。

抗疫过程中,疫苗和药物都十分重要。疫苗效力的提升和接种普及率的提高,能减少病毒的传播;而药物即使只是治疗轻中症,也能减少重症比例,降低医疗系统的压力。

新冠病毒仍在变异,疫情远未终止,人们期待用效果更好的疫苗和更有效的药物,真正终结疫情。未来上市的新冠疫苗和药物,或许会给人类带来新的机遇,也为研发团队带来巨大的回报。不过,对研发团队而言,最大的胜利或许总是只发生在前几名身上。

时间紧迫的研发,压力下的抉择,无数希望和失望,还有放弃,同样的故事还会继续上演。


郑洁对本文亦有贡献

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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