默沙东新冠小分子–机理与结构

默沙东新冠小分子--机理与结构


近日默沙东的新冠小分子,Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801),临床结果较为振奋,这里也蹭个热点,简单看看其机理及complex结构。


同时对去年“人民的希望”,Remdesivir,机理及结构也顺带提及。


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图1 Molnupiravir化学结构


Molnupiravir是个前药,体内经过图2转化,带上三磷酸。


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图2 Molnupiravir在体内活化


下面进入正题。


Molnupiravir能够抑制包括新冠在内的很多RNA病毒,是通过给病毒RNA引入大量的突变,“瘫痪”病毒的基因组,遗传信息大量错误,无法正常执行任务。


具体如图3,当活化的Molnupiravir (图中橘黄色的M) 存在时,RdRp (RNA依赖的RNA聚合酶,可以简单理解为RNA复制酶) 会错误地将其添加到-gRNA里,然后以渗入了“M”的-gRNA为模板产生+gRNA (病毒基因组),就会在里面引入大量的错误,包括渗入“M”及碱基“A”/“G”的转换。也就是说往病毒基因组中引入了大量的突变,病毒遗传信息被大量“篡改”,基本上完全失去正常功能。


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图3 Molnupiravir往病毒RNA引入突变


Molnupiravir为什么能往病毒RNA引入突变 (造成碱基A/G转换)呢?这要从它的化学结构谈起。


因为它存在两种主要的互变异构体,下面分别称之为Imino-M及Amino-M。如图4,左侧Imino-M与碱基A互补配对,形成两个HB,右侧Amino-M与碱基G互补配对,形成3个HB。


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图4 Molnupiravir两种互变异构体分别与A或G配对


众所周知,(除化学键外) DNA或RNA主要靠碱基堆积与HB配对两种作用力,正常情况A与U配对、G与C配对。而Molnupiravir不同的互变异构体,可以分别模仿U或者C,从而可以与A或者G配对。


已经有人解析出了“M”两种互变异构体分别与A或G配对的complex结构,PDB ID 7OZU & 7OZV,冷冻电镜结构,分辨率3.3 Å & 3.2 Å。如图5。


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图5 Molnupiravir两种状态complex结构 (7OZU & 7OZV)



不同于Molnupiravir通过不同的互变异构体,往病毒RNA中引入A/G互换 (突变),Remdesivir虽然也是核苷类似物 (也是前药),也作用于RdRp,但机理细节并不相同。


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图6 Molnupiravir与Remdesivir化学结构


Remdesivir也是在体内带上三磷酸,结构与ATP相似,除了碱基上N略有差异,主要是多了一个CN (图7左上角)。


正是这个CN,当RTP (活化的Remdesivir) 鱼目混珠进入RNA聚合酶,由于位阻,会“卡住”整个装配“流水线”,造成RNA不能继续合成,RdRp丧失功能。


如图7E/F/G/H所示,正常碱基 (灰色) 与Ser861 (蓝紫) 没有clash,正常通过,而RTP (橘色) 由于多了CN,就被“卡住”不能通过,从而阻碍了病毒RNA的复制。


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图7 Remdesivir机理与结构 (7L1F)



总的来说,Remdesivir似乎疗效有限,不能真正担当“人民的希望”,而近日Molnupiravir又展露出希望,并且能口服也比Remdesivir (IV) 多出优势。


二者同为核苷类似物,靶点相同,但具体机理还有所不同。目前看Molnupiravir比Remdesivir似乎要好,但也需更多时日观察。“试玉要烧三日满,辨材须待七年期。”


参考

  • Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis

  • Remdesivir is a delayed translocation inhibitor of SARS-CoV-2 replication

  • An emerging antiviral takes aim at COVID-19

  • https://www.pharmazeutische-zeitung.de/molnupiravir-schuetzt-maeuse-vor-corona-infektion-und-covid-19-123635/

  • https://www.stellapharm.com/molnupiravir-an-oral-antiviral-treatment-for-covid-19/

  • Wikipedia


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