合成生物学飞速发展，预计未来十年对市场产生1.2万亿美元的影响

自从合成生物学领域出现以来，催生了许多利用生物细胞而实施的物质合成技术。其旨在采用工程化的设计理念，改造或创造人工生命系统，是一门汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等多种学科的交叉学科。此类技术有望改变现代生活的许多方面，不妨来看一下2021年合成生物学的进展盘点。

一

合成生物学概述

合成生物学是一个将工程学原理应用于生物体和生命系统的科学研究领域。近年来，它在生物工程、现实应用和系统集成方面，持续扩大覆盖的范围和领域。此外，它在商业层面上也有应用，比如可以为制药和石油化工行业的工业标准提供替代方案。

合成生物学最早起始于1978年一项获得诺贝尔生物医学奖的研究，当时获奖的Daniel Nathans、Werner Arber与Hamilton Smith发现了DNA 限制酶。研究中，他们利用限制剪接DNA的方式，得以分析各个基因所对应的功能，为人类提供了对生命活动与基因功能性的了解。当时人们就通过这一项研究，预见了一个可以通过合成和复合生命体来制造指定生物分子的未来。

二

合成生物学的关键性新平台

无细胞系统 (CFS) 最近已发展成为合成生物学应用的关键平台(1)。传统上来说，许多合成生物学工具与基于细胞的合成系统不可分离，虽然基于细胞系统的工作取得了很大进展，但使用细胞宿主这一条件产生了很多限制(2)。近几年来，可编程的液体无细胞系统已经消除了细胞系统带来的复杂性，并为合理设计和操纵生物系统带来了新的机会。科学家们在无细胞系统中通过简单易用的酶促系统，加快了合成生物学以及更广泛的生物技术的进步速度(3)。

传统的基于细胞系统的合成生物学技术，对细胞宿主的需求限制了技术的应用。首先，对生物安全的担忧限制了工程细胞及其宿主系统的使用，使得其应用很难发生在实验室以外的场景(4)。因为一旦基于细胞系统的自我复制性存在“逃逸”或污染的风险，可能会影响人类健康、粮食安全和环境。第二，基于细胞的合成生物学的另一个重大限制是需要将其设计特征费力地通过遗传信息编码到活细胞中，这会限制其功能，并显著减慢设计-构建-测试周期。此外，设计必须经过反复测试，以最大限度地减少与内源性分子程序的对抗，同时平衡细胞宿主的代谢负担和所需的结果(5)。

而无细胞系统提供了一种规避这些限制的方法。它们通常包含转录和翻译所必需的酶，因此能够独立于细胞执行中心法则（DNA➔RNA➔蛋白质）的基本过程(6)。这些系统可以源自真核生物（例如，脊椎动物、植物、昆虫、真菌）或原核生物（例如，大肠杆菌、钠弧菌、枯草芽孢杆菌），并且可以制备为纯化的成分或半加工的细胞提取物。CFS 可以通过简单的过滤进行无菌处理，提供了一种在实验室外使用的生物安全模式(7)。

三

合成生物学技术在多种研究领域的进展

2021 年 2 月，刊登在《Current Opinion in Biotechnology》杂志上的一篇研究报告中，来自中国科学院深圳理工科大学的科学家们分享了合成生物学制造的生物燃料(8)。生物燃料是一种可持续和可再生能源，然而，对于大容量生物燃料的经济生产，生物系统设计对于实现足够的产量、滴度和生产力尤其具有挑战性。由于缺乏预测模型，高通量筛选仍然必不可少。而新建立的生物铸造厂(Biofoundries)提供了一个新兴的基础设施，通过集成机器人技术、合成生物学和信息学来加速生物设计-构建-测试-学习 (DBTL) 周期。在此研究中，科学家们重点介绍了合成生物学中构建和测试自动化的技术进步，以及如何使用行业标准微孔板进行DNA组装、底盘工程以及酶和菌株筛选。然后讨论了对自动化铸造厂原型的概念验证研究，用于改善生物质解构、代谢转化和宿主稳健性。此研究总结了生物铸造厂对于生物燃料的研究和开发方面的挑战和机遇。

时隔7个月，2021年9月发表在《Trends in Biotechnology》杂志上的一篇研究报告中，来自法国巴黎、瑞典哥德堡科创机构和英国伦敦帝国理工学院的科学家们联合提出，疫苗生产将受益于合成生物学的系统工作流程方法(9)。几十年来，疫苗行业在技术方面没有明显变化，问题之一是，尽管许多非生物药物是使用标准化的化学工程过程生产的，但疫苗的生产，尤其是全细胞的生产，不太适合标准化。为了打破疫苗制造的规模经济模式，必须通过菌株工程和分子设计来节省成本。这是新兴合成生物学产业的沃土。

mRNA技术可以通过几乎无限的衍生物组合进行优化，而生物铸造厂则是产生这些组合的载体和场所。DNA疫苗同样也适用于合成生物学设计，并且酶促生产的线性DNA的出现可能预示着DNA疫苗的新机遇。

2021年10月，来自哈佛大学、MIT和Intergalactic Therapeutics等机构的科学家们在《Nature Reviews Drug Discovery 》发表文章表示，合成生物学领域的稳步发展使科学家能够使用基因工程细胞，代替小分子或生物制剂，作为开发新疗法的基础(10)。具有合成基因电路的细胞可以控制响应特定疾病生物标志物的治疗位置、时间和剂量，可以作为抗击疾病的强大新武器。使用合成生物学设计基于细胞的疗法是一种快速发展的医学战略，它为开发针对各种人类疾病的有效疗法带来了巨大希望。

四

合成生物学所面临的挑战及发展前景

1.经济可行性

在接下来的10到20年中，据估计，生物分子和生物系统创新可能直接对医疗保健市场产生5000亿到1.2万亿美元的影响。全球大约40%的临床开发产品是生物制药，其中越来越多的核酸疗法正逐步进入市场，估计预测在未来几年内会产生很强的复合年增长率（CAGR）。核酸疗法在各种医疗保健领域具有广阔的前景，包括抗毒素、传染病、罕见病和肿瘤学，特别是针对已知癌症的mRNA疗法有望实现个性化癌症治疗。这些都反应了合成生物学在医疗保健中的应用。

2.3R全球监管举措

3R全球监管举措，旨在在不影响药物安全性和有效性的情况下取代、减少和改进动物试验。随着分子生物学的发展，它越来越有助于3R和对于体内毒理学途径的了解。体外毒理学的测试市场预计将以10.3％的复合年增长率，在2025达到149亿美金。生物铸造厂（Biofoundries）可以帮助开发体外的数字计算服务，以在人体内进行测试之前支持体外的毒理学测试。

3.网络生物安全

随着数字生物学的发展，生物学生产过程中在很多环节容易受到网络攻击。针对这一威胁，区块链技术是显而易见的解决方案。它可以以安全的可追溯性记录两方之间的交易，并在临床试验中提供增强的数据安全性。例如，可以通过自愿性标准、法规和信息共享框架来加强网络安全政策。

4.人才与教育

人工智能、机器学习和机器人技术的融合意味着对新型人才的需求将不断增长。随着生物铸造厂接管繁重的液体处理，生物学家需要更多的计算机科学和 IT 系统知识。业内人士表示非常期待和需要有工程知识、数学知识和懂得计算机科学的生物学和生物化学博士人才。对合成生物学产业的发展至关重要的是培养更多了解生物学的工程师、数学家和计算机科学家。

同时，高等教育的挑战可以通过对高级技术人员的培训来解决，提供面向本科学历，硕士和跨学科的博士课程，以及大规模地开放在线课堂（MOOCs）和企业管理课程(9)。

References:

1. Didovyk A, Tonooka T, Tsimring L, Hasty J. Rapid and scalable preparation of bacterial lysates for cell-free gene expression. ACS Synth Biol. 2017;6(12):2198–2208. doi: 10.1021/acssynbio.7b00253.

2. Programming cells: towards an automated ‘Genetic Compiler’.Clancy K, Voigt CA Curr Opin Biotechnol. 2010 Aug; 21(4):572-81.

3. Pardee K, Green AA, Ferrante T, Cameron DE, DaleyKeyser A, Yin P, et al. Paper-based synthetic gene networks. Cell. 2014;159(4):940–954. doi: 10.1016/j.cell.2014.10.004.

4.Next-generation biocontainment systems for engineered organisms. Lee JW, Chan CTY, Slomovic S, Collins JJ Nat Chem Biol. 2018 Jun; 14(6):530-537.

5.Orthogonal Ribosome Biofirewall. Jia B, Qi H, Li BZ, Pan S, Liu D, Liu H, Cai Y, Yuan YJ ACS Synth Biol. 2017 Nov 17; 6(11):2108-2117.

6.Development of a CHO-Based Cell-Free Platform for Synthesis of Active Monoclonal Antibodies. Martin RW, Majewska NI, Chen CX, Albanetti TE, Jimenez RBC, Schmelzer AE, Jewett MC, Roy V ACS Synth Biol. 2017 Jul 21; 6(7):1370-1379.

7.Optimized extract preparation methods and reaction conditions for improved yeast cell-free protein synthesis. Hodgman CE, Jewett MC Biotechnol Bioeng. 2013 Oct; 110(10):2643-54.

8.Jianzhi Zhang, Yongcan Chen, Lihao Fu, Erpeng Guo, Bo Wang, Lei Dai, Tong Si, Accelerating strain engineering in biofuel research via build and test automation of synthetic biology, Current Opinion in Biotechnology, Volume 67, 2021, Pages 88-98, ISSN 0958-1669, https://doi.org/10.1016/j.copbio.2021.01.010.

9.Richard I. Kitney, Jennifer Bell, Jim Philp, Build a Sustainable Vaccines Industry with Synthetic Biology, Trends in Biotechnology, Volume 39, Issue 9, 2021, Pages 866-874,ISSN 0167-7799, https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2020.12.006.

10.Cubillos-Ruiz A, Guo T, Sokolovska A, Miller PF, Collins JJ, Lu TK, Lora JM. Engineering living therapeutics with synthetic biology. Nat Rev Drug Discov. 2021 Dec;20(12):941-960. doi: 10.1038/s41573-021-00285-3. Epub 2021 Oct 6. PMID: 34616030.

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