阿尔茨海默氏症药物,从Bapineuzumab到Donanemab,抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重?



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阿尔茨海默氏症药物,从Bapineuzumab到Donanemab,抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重?





2021年5月6日,由礼来研发的抗Aβ抗体Donanemab治疗阿尔茨海默症Ⅱ期临床(NCT03367403)的数据在新英格兰医学(NEJM)期刊上发布。

临床试验的结果显示虽然Donanemab达到了主要临床终点,但是四项次要终点均未达到统计学意义。这无疑为抗Aβ抗体的研发又蒙上了重重阴影。抗Aβ抗体的研发难度到底在哪?仍然是研发人员需要深度思考的问题。


01

 Donanemab临床试验结果


阿尔茨海默氏症的症状是由脑细胞之间的连接丧失和死亡引起,导致这些细胞死亡的原因尚不完全清楚。目前研究人员认为β-淀粉样(amyloid-β)蛋白的积累会形成团状“斑块”,这些斑块可能引发炎症,破坏脑细胞的通信,并导致细胞死亡,最终导致认知和功能损害的神经退化。Donanemab是靶向Aβ蛋白特定形式(即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化,简称N3pG-Aβ)的IgG1亚型人源化抗体,N3pG-Aβ的形式更易发生聚集,因而成为备受关注的AD治疗靶点。


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图片来源:NEJM


这项名为TRAILBLAZER-ALZ的Ⅱ期临床试验共招募257例阿尔兹海默症患者,其中131例接受礼来公司开发的Donanemab单抗治疗,剩余126例接受安慰剂对照。给药方式为每4周给药一次,前三次给药700mg,之后剂量均为1400mg,治疗72周。

试验结果显示使用Donanemab的患者在综合性阿尔茨海默病评估量表(iADRS)的得分下降了6.86分,安慰剂组的得分下降了10.06分。治疗组与对照组相比iADRS在76周下降幅度减小3.20,达到统计学显著差异。虽然Donanemab治疗在针对四项次要终点CDR-SB、ADAS0Cog13、ADCS-iADL和MMSE呈现一定程度的改善,但均未达到统计学显著性差异。

在安全性和耐受性方面,使用Donanemab的患者中ARIA-E(与淀粉样蛋白有关的成像异常-水肿)的发生率占26.7%,导致使用者中6.1%出现症状。安慰剂组中ARIA-E的发生率为0.8%。


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图片来源:NEJM


02

 抗Aβ抗体失败之殇


淀粉样蛋白假说始于80年代,是目前解释AD成因的重要理论之一。对家族性AD(Family AD, FAD)的研究发现,FAD的致病基因是编码Aβ前体蛋白(APP)的APP基因,APP基因发生变异后APP会被剪切为Aβ,导致Aβ大量累积。患者的大脑中存在有Aβ沉积是AD的重要标志之一。淀粉样蛋白假说认为AD患者体内 Aβ的水平由于生产与降解过程之间的不平衡而异常升高,导致大脑中Aβ的沉积,这是导致大脑神经元损伤和死亡,患者记忆和认知水平下降的根本原因。基于与淀粉样蛋白假说,大量的抗Aβ抗体被研发出来,但是研发之路却迷雾重重。


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图片来源:Nature


2012年8月,辉瑞和强生宣布暂停抗Aβ单克隆抗体Bapineuzumab的进一步研究,此前开展的临床Ⅲ期试验中,脑脊髓液tau蛋白减少,但在评估认知或功能终点中没有明显临床益处。Bapineuzumab并未改善患者的记忆力丧失情况,未能成功抵达临床终点,临床研究失败。

2014年12月,罗氏公司投入巨资用于研发的抗阿尔茨海默症的药物Gantenerumab在第III期临床试验时失败。尽管遭遇挫折,罗氏仍在更广泛的阿尔茨海默病患者群体中继续进行着临床试验。

2016年11月23日,礼来公司(Lilly)公布了EXPEDITION3的结果:Solanezumab并没能达到预期的理想效果。至此耗费30亿美元的阿兹海默症候选药物宣布失败。

2019年1月30日,罗氏宣布终止Crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者(前驱或轻度AD患者)的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。

2020年11月6日,FDA专家委员会对Biogen的Aducanumab的临床研究证据问题进行了投票表决,认为EMERGE试验不能提供有效性证据(支持1票、反对8票、不确定2票),同样也认为PRIME试验不能提供有效性证据(支持0、反对7票、不确定4票)。


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图片参考:CPhI.CN


03

 抗Aβ抗体研发的六大疑问


Aβ是散发性AD的病因吗?



众多失败的Aβ临床试验似乎表明Aβ和AD不具有因果作用。目前的研究依然缺乏Aβ斑块与AD结果之间的多维关联,可溶性Aβ是否也是有毒物质吗?依然需要进一步思考。


Aβ是否使用tau破坏神经元?



Aβ通过诸如tau的次级效应器机制赋予神经毒性。自从对Aβ斑块和神经原纤维缠结(NFT)进行描述以来,人们一直在尝试以统一的疾病机制将它们机械地联系起来。然而,经过大量的研究工作,尚未牢固地建立Aβ与tau的连接途径,也不清楚它们确实是顺序相关的。


APP突变会通过改变Aβ的产生而引起疾病吗?



Aβ是γ-分泌酶(包括早老素1或2的复合物)加工APP的一种产物,APP或早老素中的突变会引起家族性AD。虽然遗传学和淀粉样蛋白病理学之间的这种联系令人满意,但是家族性AD的遗传学仍然存在未解之谜。目前大多数的研究工作聚集在Aβ上,但对APP引起疾病发生的研究较少。


早老素突变是否通过Aβ影响FAD发病机制?



早老素功能(包括其γ-分泌酶功能)的丧失可能会导致家族性AD损害。目前尚不清楚γ-分泌酶或β-分泌酶是否会限制Aβ的产生。


APOEε4是否会通过Aβ增加风险?



有研究表明在载脂蛋白E(APOE)杂合子ε4携带者中,AD的风险增加了2到3倍,而ε4纯合子则具有12倍的AD风险增加。但是目前累积的临床证据并不支持载脂蛋白E蛋白抑制人类的Aβ清除。APOEε4是否能够有Aβ增加风险,需要更加系统的临床研究。


Aβ是否具有功能?



Aβ的序列在整个脊椎动物中高度保守,其产生是通过酶的活性来协调的。Aβ存在于所有健康个体的大脑中,当考虑靶向Aβ的疗法时,Aβ的功能性作用可能很重要。生理浓度(皮摩尔和低纳摩尔)的Aβ可以促进未分化神经元成熟,对于记忆的形成是必须的。研究表明Aβ可能用于调节或利用细胞外金属离子,以实现某些未知的功能。另外有研究者提出Aβ在大脑先天免疫中起作用的假设,也需要进一步去探究。




抗Aβ抗体研发从从Bapineuzumab到Donanemab历经层层磨难,究其原因依然是对AD发病机制了解不清,对Aβ致病机理了解不够深入的结果。大量的基础研究工作依然是AD疾病破局的关键。随着人口老龄化的不断加剧,AD市场不断扩大,更多药企加入赛道布局,相信随着研发投入的不断增加,会出现更多有效治疗AD的药物。


参考资料:

https://www.aarp.org/health/dementia/info-2018/alzheimers-what-we-know.html

[2]礼来制药Donanemab达到2期临床试验主要终点

[3] β-淀粉样蛋白假说再遇临床失败,BAN2401接力下一棒老年痴呆临床III期!

[4] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163720303470?via%3Dihub

[5] https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo006046/full/



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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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