原文始发于微信公众号（药时代）：阿尔茨海默病新药研发大逃离？
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本文转自新药前沿
2020年7月8日，渤健和卫材联合宣布，已向美国食品药品管理局（FDA）提交阿尔茨海默病（AD）治疗药物Aducanumab的生物制品许可证申请（BLA）。“如果获得批准，Aducanumab将是第一种可改变阿尔茨海默病病程的治疗药物。”
该申请包括来自Ⅲ期EMERGE和ENGAGE临床试验以及Ⅰb期PRIME临床试验的临床数据。渤健同时寻求获得优先审评资格。如果获批，Aducanumab将成为首个FDA批准的延缓阿尔茨海默病临床症状衰退的疗法，也将成为首个证明清除β淀粉样蛋白可获得更好临床效果的疗法。
如今，阿尔茨海默病已成为神经科学发展的主要驱动力。随着阿尔茨海病新药临床研究屡屡遭遇失败，以及相关的大型制药公司退出神经病学领域，未来将如何满足日益老龄化的世界人口快速增长的认知和神经退行性疾病药物需求成了急迫问题。
对大型制药公司的研发管线初步分析，在一些大型制药公司（例如，辉瑞，默沙东，GSK，阿斯利康）网站公布Ⅰ期-Ⅲ期产品线中，许多公司已经没有神经科学领域的项目。默沙东只有一种精神分裂症化合物，目前仍处于Ⅰ期阶段。安进有一种用于偏头痛的化合物，被归入到神经科学领域。诺华的神经科学领域项目实际上更多集中于多发性硬化症（MS），脊髓性肌萎缩症（SMA），雷特综合征（Rett综合征）研究。
不过也有例外。例如，礼来在神经科学领域有多项研究，包括7种正在研发的阿尔茨海默病药物，其中处于Ⅲ期Solanezumab（LY2062430）是与可溶性单体形式的β淀粉样蛋白（Aβ）结合的单克隆抗体，具有减缓阿尔茨海默病进展的潜力。
罗氏有4种正在研发的阿尔茨海默病药物，处于Ⅲ期的Gantenerumab（RG1450）是一种完全人源化单克隆抗体，可结合并中和与疾病相关的β淀粉样蛋白聚集形式：在大脑中以斑块形式堆积，并且会干扰脑细胞功能。
渤健除了已提交上市申请的Aducanumab外，还有4种正在研发的阿尔茨海默病药物，其中和卫材合作开发的BAN2401（Aβ mAb）也已进入到Ⅲ期临床试验，该产品也是与β淀粉样蛋白结合的抗体，可以减少其在大脑中的存在，并有可能减慢疾病的进程。
阿尔茨海默病（AD）占痴呆症病例的60-70％。鉴于该疾病的严重性和患者人数的持续增加，开发有效的疗法来治疗AD变得迫在眉睫。目前，可用于AD治疗的药物，包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂，只能在有限的时间内抑制痴呆症状，而不能停止或逆转疾病进展。基于β淀粉样蛋白假说，全球制药公司已经进行了许多有关β淀粉样蛋白清除疗法的临床试验，但目前尚未成功。因此，β淀粉样蛋白假说可能并不完全可行。抗β淀粉样蛋白药物临床试验的数量在2019年有所减少，这可能是一个转折点。
AD的真正发病原因仍不清楚。就老年斑而言，AD的两个病理学标志是由β淀粉样蛋白（Aβ）组成的淀粉样原纤维和由高磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结。另一个重要发现是脑萎缩，特别是在海马部位。先前的研究表明，Aβ纤维化并在大脑沉积可在个人出现临床症状之前数十年发生。Aβ裂解酶（BACE）是Aβ产生过程中的关键酶，通过靶向抑制BACE可降低Aβ的产生。
分子成像研究（例如使用淀粉样正电子发射断层扫描（PET）的研究）显示，在可以通过结构磁共振成像（MRI）和认知症状识别出脑萎缩之前，Aβ沉积达到了平稳状态。几十年来，β淀粉样蛋白假说一直是AD发病机理的主流解释，但所有先前涉及减少β淀粉样蛋白负担的临床试验均遭遇了失败（表2和表3）。
Tau积累可能是神经元损伤的结果，被认为在AD临床症状发展和Aβ沉积发生之间开始。已经发现神经原纤维缠结和定量的神经元丢失，但与淀粉样斑块无关，与疾病的严重程度和痴呆持续时间有关。而且，PET研究表明，Tau示踪剂结合的空间特征与AD患者的神经退行性和临床表现密切相关。最近，β淀粉样蛋白，tau蛋白和神经变性的生物标志物被用于精确诊断AD。
此外，AD患者的大脑表现出持续炎症的证据。Aβ本身起促炎剂的作用，激活许多炎症成分。在AD的早期，最初的小胶质细胞激活可能起到保护作用（抗神经炎症），从而试图清除β淀粉样蛋白并释放神经生长因子。但是，当Aβ或其他有毒产物过度积累时，促炎表型就会被激活，从而损害神经元。而且，在AD患者的死后组织的许多研究中已经观察到炎症反应。β淀粉样蛋白，tau蛋白和神经炎引起的神经元死亡或脑萎缩可以通过神经保护疗法来预防，其中包括抑制激越性氨基酸信号传导途径，自由基清除剂和再生促进剂（表4）。除了可能改善疾病的疗法外，许多针对症状治疗的临床试验也正在进行中，包括增强认知功能和缓解痴呆的精神行为症状（BPSD）（表4）。
Clinicaltrials.gov关于AD临床试验数据显示，正在进行临床试验都是针对所有这些事件中不同AD阶段的干预措施（图4），包括抗β淀粉样蛋白和抗tau，神经递质修饰，抗神经炎症和神经保护，认知增强以及缓解行为心理症状等。
图4 根据β淀粉样蛋白假说，病理生理学和临床过程的结果是β淀粉样蛋白沉积，神经炎症，tau积累，脑代谢功能障碍，脑萎缩，认知能力下降（从轻度认知障碍到痴呆）和痴呆症状发展。新药开发应针对这些事件中的至少一项。
从过去3年（2016-2019年）Ⅲ期AD临床试验数量来看，抗β淀粉样蛋白疗法项目正在减少（图5）。从2016年的13项降低到2019年的9项，占比也相应的从约55%降低到约32%。而缓解BPSD疗法，却从2016年的2项急速增加到2019年的8项，占比也相应的从约9%增加到约29%。
图5 根据ClincalTrials.gov上与事件相关的类别，2017-2019年Ⅲ期试验的趋势。A：Ⅲ期试验的数量。B：Ⅲ期试验的百分比
在Ⅰ期和Ⅱ期AD临床试验中，抗β淀粉样蛋白疗法项目占比在过去3年分别从50%降到27%，28%降到24%（图6）。
图6 根据ClincalTrials.gov中与事件相关的类别，2017-2019年Ⅰ期和Ⅱ期阶段试验的趋势。Ⅰ期和Ⅱ期试验的百分比
由于抗β淀粉样蛋白的临床试验近年来屡屡失败，因此AD研究重点已转移到具有阳性诊断生物标记物的前驱或临床前阶段人群。同时，β淀粉样蛋白的假设也开始遭到质疑，抗β淀粉样蛋白Ⅲ期试验的数量在2019年显著减少。
值得关注的是，尽管目前进入Ⅲ期临床试验阶段的新药研发项目达到了20多项，处于招募中或者已终止的超过一半，而正在处于研究状态并且近期有望公布结果的更是寥寥无几。
尽管如此，渤健提交了Aducanumab的上市申请，但是最终能否被批准前景晦暗不明。该机制的下一个值得关注的项目是来自罗氏的Gantenerumab，该药物将于今年晚些时候完成一项前驱研究。不论结果如何，Aducanumab作为抗β淀粉样蛋白研究推进最晚期的项目，都具有重大的意义。
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