在癌症进程中“反复横跳”的蛋白——阻断PPP1R1B蛋白有助于胰腺癌转移

在癌症进程中“反复横跳”的蛋白——阻断PPP1R1B蛋白有助于胰腺癌转移

在癌症进程中“反复横跳”的蛋白——阻断PPP1R1B蛋白有助于胰腺癌转移

 

蛋白在癌症的发生和发展中发挥着不同的作用,可以说是在癌症进程中“反复横跳”。有些能够抑制其扩散,如p53蛋白;有些能促进其转移,如接下来这个名为“PPP1R1B”的蛋白。
胰腺癌作为最致命的癌症之一,其因缺乏血管造成低氧或缺氧环境而著称。在研究胰腺癌如何适应低氧压力时,Sanford Burnham Prebys医学研究所的科学家们精准定位了一种似乎能够促进转移的蛋白。
该研究小组在《Gastroenterology》上发表了题为《Loss of HIF1A From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis》的文章。研究显示,剔除小鼠体内一种名为“PPP1R1B”的蛋白,可显著降低胰腺癌扩散至肺部的能力,并延长动物的寿命。
在癌症进程中“反复横跳”的蛋白——阻断PPP1R1B蛋白有助于胰腺癌转移
基于研究结果,研究人员认为PPP1R1B蛋白可能是一个新的药物靶点,抑制该蛋白可能有助于治疗胰腺癌。
在缺氧的情况下,细胞通常会激活缺氧诱导因子HIF)家族的转录因子。在某些癌种,如乳腺癌结直肠癌,H1F1A表达的增加通常与患者不良预后有关。
Sanford Burnham Prebys的研究人员怀疑,这样的相关性同样也适用于胰腺癌。但令他们惊讶的是,缺乏H1F1A基因的小鼠反而患上了更具侵袭性的胰腺癌,而且寿命比对照动物短得多。此外,这些H1F1A阴性的小鼠同样也证实了附近组织的癌细胞局部侵袭增加以及较远处器官的癌细胞转移。
为了了解究竟是什么驱使癌细胞侵袭,研究小组筛选了在两类小鼠中作用不同的蛋白。其中就有一种名为“PPP1R1B”的蛋白脱颖而出。据报道,这种名为“PPP1R1B”的蛋白水平会在某些癌症中升高,并与患者不良预后有关,但其在胰腺癌中的作用机制尚不清楚。
通过对几种人类胰腺癌细胞株的研究,研究人员还发现,H1F1A减少与PPP1RB增加和高转移生长相关。
随后,研究人员将胰腺癌细胞中的PPP1R1B蛋白移除,并将其注射到老鼠体内。根据该研究小组的报告,与注射了未移除PPP1R1B蛋白的胰腺癌细胞的动物相比,PPP1R1B耗尽导致肺转移显著减少。进一步分析表明,该蛋白可以通过降低p53来促进胰腺癌的转移,而p53是一种细胞分裂调节蛋白,同时也是一种重要的肿瘤抑制蛋白。
2019年的诺贝尔生理或医学奖授予了来自英美的三位科学家:William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza,以表彰他们在HIF机制方面的研究成果。目前很多医药公司正在研发H1F1A抑制剂以治疗癌症,其中就包括Seattle Genetics的PX-478、默沙东的MK-6482以及一种由Peloton Therapeutics研制的HIF-2α抑制剂,该抑制剂肾癌2期的研究中表现良好。
Sanford Burnham Prebys研究小组认为,靶向PPP1R1B蛋白可能是胰腺癌的一种新的治疗策略该研究的通讯作者Anindya Bagchi在一份声明中表示,有了这些概念验证数据,我们就可以开始药物筛选,以确定PPP1R1B蛋白抑制剂。如果成功,可能会帮助更多胰腺癌患者。

参考资料:

1、https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)35009-5/pdf
2、https://www.fiercebiotech.com/research/how-a-protein-promotes-pancreatic-cancer-metastasis

3、http://www.nsfc.gov.cn/csc/20340/20289/45789/index.html

 

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