“MEK抑制剂”全球已上市4大替尼药物,国内恒瑞&天晴均有布局!

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本文转自药渡,作者强森。 点击阅读原文
Ras/Raf/MEK/ERK信号通路,在很多恶性肿瘤中发现其蛋白过度表达或突变,是肿瘤领域的经典信号通路之一。针对于这条通路的靶向药物已经有十几个,而其中的MEK近年来备受关注,至今已有4个替尼类药物获FDA批准上市,且国内新药领先企业的恒瑞、天晴均有品种布局!

1.MEK的生物学功能及其抑制剂特点

Ras/Raf/MEK/ERK过程中的MEK(丝裂原细胞外激酶),属于双重特异性激酶(相对不多见),通过酪氨酸和苏氨酸2个调节位点的磷酸化激活下游的ERK,并引发一系列的生物学功能;MEK家族成员2个,即MEK1&MEK2,两者近85%的相同基因序列,生物学功能类似。
MEK抑制剂的结合位点既不是ATP结合位点,也不是ERK1/2竞争位点,而是临近MEK的疏水区位置,从而使ERK不能磷酸化;由于为非ATP竞争抑制剂,相对而言选择性更好,特异性更强;进一步研究发现,单一的RAS或者RAF抑制剂的临床疗效有限,而MEK抑制剂对于无论是K-ras还是B-raf突变导致的恶性肿瘤均有显著疗效,尤其是在B-raf突变的肿瘤细胞株中,MEK通路的负反馈机制不存在,使得此类瘤株对MEK抑制剂的敏感性大大增加。现,MEK已有多个高选择性药物上市,数十个药物处于临床开发中。
“MEK抑制剂”全球已上市4大替尼药物,国内恒瑞&天晴均有布局!
图1.1 Ras/Raf/MEK/ERK信号通路示意图
(图片来源:http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.12.001)
 

2.MEK抑制剂~全球已上市4大替尼药物

 

MEK抑制剂全球已上市药物,起初最具代表性药物当属曲美替尼Trametinib),2013年获FDA批准上市,单药用于治疗BRAF-V600E或V600K突变的不能切除的或转移性的黑色素瘤曲美替尼的开发公司为GSK,后随着诺华收购GSK的肿瘤业务,该品种当前也由诺华负责市场销售。
2015年至今,另有3款替尼类品种获批上市,而近两年获批上市的两款替尼类药物,均来自于Array BioPharma(专注于小分子抗癌药物的开发,受辉瑞青睐),分别是2018年获批上市的Binimetinib和2020年上市的Selumetinib;而适应症方面,已由黑色素瘤拓展到多发性神经纤维瘤。
表2.1 全球已上市的MEK抑制剂药物
“MEK抑制剂”全球已上市4大替尼药物,国内恒瑞&天晴均有布局!
数据来源于药渡数据库

3.国内MEK抑制剂开发~5大品种!

 

国内对于MEK抑制剂的开发,当前共有5个临床品种,整体处于I~II期;处于临床II期研究的是上海科州的HL-085,处于临床I期研究的分别为江苏恒瑞的SHR-7390、正大天晴的TQB3234、基石药业的CS-3006、及复星医药的FCN-159;临床适应症开发以黑色素瘤为主要方向。
恒瑞公司的SHR-7390(2014年底CDE承办),临床拟用于结肠癌、肺癌、黑色素瘤,正在开展单药及与PD-1抑制剂SHR-1210联用的临床研究,且该品种已于美国开展I期临床试验;与恒瑞公司同期比较的多为天晴,天晴公司的TQ-B3234(2015年CDE承办)早于2016年开始招募临床试验者,时间上可以说与恒瑞是并驾齐驱,可以关注;
基石公司的CS3006临床I期试验首例入组时间为2018年10月,时间上就明显落后于恒瑞和天晴了;
复星医药的FCN-159也是2018年获得临床批准,但在2020年6月再次拿到了NMPA对于其适应症I型神经纤维瘤的批准;
而上海科州开发的HL-085(2016年CDE承办)早于2018年即开展了“NRAS突变晚期黑色素瘤的I/II期临床研究”,且于2019年进一步开展临床研究,题目为“评估HL-085联合维莫非尼治疗BRAF V600突变的晚期实体瘤患者的安全性和药代动力学的单臂、剂量爬坡和扩展的I期临床研究”。
表3.1 国内MEK抑制剂开发项目统计
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数据来源于药渡数据库
 
 

4.小结

 

除上述品种外,全球大约还有近30几个品种在研,品种分布已成梯度;但就国内而言,目前开发公司较少,且临床阶段相对靠前,该方向的药物开发整体还是有一定的操作空间。而纵观Ras/Raf/MEK/ERK信号通路,虽为肿瘤领域的经典通路,但至今对于通路中每个重要靶标的药物开发仍有较大空间。相信在未来,这条通路会给开发者带来更多的惊喜,同时给患者更多的帮助!

参考资料:

1. 抗肿瘤药物 MEK 激酶抑制剂的研究进展. doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2013.05.013

2. MEK inhibitors beyond monotherapy: current and future development. 

http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2015.05.012

3. Cancer resistance to therapies against the EGFR-RAS-RAF pathway: the role of MEK. doi:  http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.12.001

4. Clinical Development of BRAF plus MEK Inhibitor Combinations.  https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.05.009

5. MEK 抑制剂的研究进展. doi:10.3969/j.issn.2095-1264.2017.05.01

6. FDA/CDE官网信息

7. 各大制药公司官网公开信息

 

– END –
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