2019年3月8日，Tecentriq获得FDA批准与化疗紫杉醇（Abraxane）联用治疗不能手术、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的肿瘤表达PD-L1的患者，这是首款TNBC免疫疗法。此次批准，基于III期研究IMpassion130的数据，入组902例既往未接受转移性乳腺癌系统疗法的不可切除性局部晚期或转移性TNBC患者，与安慰剂+Abraxane方案对照。结果显示，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案在肿瘤浸润免疫细胞（IC）PD-L1表达呈阳性的患者群体中将疾病进展或死亡风险显著降低38%（中位PFS：7.5个月 vs 5.0个月，HR=0.62，95%CI:0.49-0.78，p＜0.0001）。此外，在PD-L1阳性患者群体中，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案OS延长7个月（中位OS：25.0个月 vs 18.0个月，HR=0.71，95%CI:0.54-0.93）。而意向性治疗（ITT）群体中OS未达到统计学显著差异（中位OS：21.0个月 vs 18.7个月，HR=0.86，95%CI:0.72-1.02，p=0.078）。Trilaciclib+GC组较安慰剂+GC组OS延长了7.5个月，Tecentriq+Abraxane（PD-L1阳性）组较安慰剂+Abraxane组OS延长了7个月，数据都很不错。依Trilaciclib的使用策略，与罗氏的PDL1和已获批上市的CDK4/6抑制剂都是不构成竞争的，而且与PDL1联用是Trilaciclib一直在探索的一个方向。这样一个比较巧妙使用CDK4/6靶点的开发思路：基于成熟的靶点，降低了新药开发风险；选择不同的适应症，避开了与其他CDK4/6抑制剂的竞争。个人觉得不错，值得借鉴。那么这样一个立项开发策略是如何而来的？我们找了临床前数据希望从中能找到一些答案。
临床前数据看药品开发策略
首先临床前的生化分析表明，G1T28在低纳摩尔浓度下是CDK4/6的竞争性抑制剂，具有高度选择性。其次通过G1T28对CDK4/6下游靶标成视网膜细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化抑制能力测试的试验，发现在依赖CDK4/6的细胞系中，G1T28暴露可在16小时内完全阻断Rb的磷酸化，而在未依赖CDK4/6的细胞中未观察到对Rb的影响。接下来的实验，将Rb感受态细胞用G1T28处理24小时，然后将药物洗出。结果当细胞在24小时停滞后，它们在冲洗后16小时重新进入细胞周期，此后保持正常的细胞周期动力学。证明G1T28对培养细胞作用是可逆的。下面的实验证明了由G1T28诱导的G1阻滞减少了暴露于化疗剂后的DNA损伤和细胞凋亡。将Rb感受态细胞用G1T28或溶媒对照预处理了16小时，然后与各种化学试剂一起孵育。然后分析细胞中γ-H2AX的形成和胱天蛋白酶的活化。数据显示在DNA破坏剂之前使用G1T28进行治疗，可降低γ-H2AX形成所致的DNA损伤、降低caspase 3/7活化且以剂量依赖，表明化疗诱导的细胞凋亡减少。最后用SCLC细胞系进行的体外测试证实，添加G1T28不会影响化疗效果。验证了添加G1T28不会影响如小细胞肺癌（SCLC）等缺乏Rb的癌症化疗效果。综合以上所有临床前实验研究，G1T28是一个有效且具有选择性的CDK4/6抑制剂，可在依赖CDK4/6的细胞中诱导短暂且可逆的G1细胞周期停滞，诱导的G1阻滞可减少化疗诱导的细胞凋亡（可以推导出可有效保护HSPCs），但是不会影响缺乏Rb的癌症（如小细胞肺癌）化疗效果。这样一个验证的过程，不难得出G1T28为什么会有这样一个药品开发策略。附：本文在梳理已经上市的3个CDK4/6抑制剂在clinical trials上登记的临床试验时发现，其也有与化疗联用治理各种癌症的临床试验，包括药品获批上市前后。Palbociclib辉瑞最早于2011年12月开始开展Palbociclib于化疗联用治疗晚期恶性实体肿瘤临床研究；2017年7月开始复发性和难治性白血病临床研究；同年9月不可切除的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌临床研究进入2期；2018年4月p16INK4a阴性，HPV无关的头颈部鳞状细胞癌临床研究进入2期；2019年5月，开始针对儿童和青年（≥2 and <21 ）的复发或难治性实体瘤开展临床1期研究。以上试验均显示仍在进行中，但计划于2018年12月开始的三阴性乳腺癌临床研究登记显示目前未开始招募。目前与化疗联用研究中大概有10个在执行的临床试验。Ribociclib诺华最早于2015年5月开始开展Ribociclib与化疗联用治疗晚期实体瘤或淋巴瘤临床研究且目前已终止；2018年1月又启动联合化疗治疗晚期实体瘤的1期临床研究，目前在招募中；期间，于2015年9月开始HER2+、激素受体阳性转移性乳腺癌3期临床试验；2017年1开始先前用蒽环类和紫杉类药物治疗的局部晚期或转移性HER2-乳腺癌的1期临床研究；2017年3月开始无法通过手术切除的转移性或晚期中度或高度软组织肉瘤的临床研究；2017年6月开始复发性铂敏感性卵巢癌1期临床研究；后于2018年3月开始难治性或复发性中枢神经系统恶性肿瘤儿童患者及难治性或复发性SHH髓母细胞瘤年轻成年患者进行临床1期临床。目前与化疗联用研究中大概有7个在执行的临床试验。Abemaciclib礼来计划于2020年5月开始一个Abemaciclib与化疗联和用于治疗儿童和年轻成人患有任何复发/难治的实体瘤（不包括淋巴瘤），包括中枢神经系统肿瘤的1期临床试验；曾于2014年3月开始的与另一种抗癌药（包括化疗）联用治疗IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的试验，后面abemaciclib用于治疗NSCLC临床试验的实验组里没有与化疗联用组。目前无结果数据提交。与化疗联用治疗肿瘤，一直也是其他CDK4/6抑制剂在研究的方向，临床结果数据比较期待。G1T28已于2019年4季度基于上文梳理的3个2期临床试验数据启动小细胞肺癌这个适应症的NDA，后续进展值得继续关注。
6、IMpassion130: updated overall survival (OS) from a global, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III study of atezolizumab (atezo) + nab-paclitaxel (nP) in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)，10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1003
7、Leora Horn, M.D., Aaron S. Mansfield, M.D.等，First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer，December 6, 2018，N Engl J Med 2018; 379:2220-2229，DOI: 10.1056/NEJMoa1809064；
10、Navid Sobhani 等，Updates on the CDK4/6 Inhibitory Strategy and Combinations in Breast Cancer，Cells. 2019 Apr; 8(4): 321，Published online 2019 Apr 6. doi: 10.3390/cells8040321
11、ESMO 2019: MONALEESA-3 Update Demonstrates Activity of Ribociclib for Breast Cancer in Postmenopausal Setting，Oncology，news · October 07, 2019
12、Seock-Ah Im, M.D., Ph.D.等,Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer, July 25, 2019,N Engl J Med 2019; 381:307-316,DOI: 10.1056/NEJMoa1903765
13、Jacob J Adashek等，PALOMA-3 clinical trial: is there a significant benefit in overall survival for breast cancer? Is it worth it?Published Online:8 May 2019https://doi.org/10.2217/fon-2019-0044
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