漫谈NASH – 联合用药

系列前篇：

今天我们聊聊联合用药

小分子的联合用药是大家公认的未来的NASH标准疗法。把几个机理互补的药物在一起用，就更有可能提高有效率，同时还可能降低副作用（通过调整每个单药的剂量）。NASH这么复杂的疾病，联合用药的收益风险比例应该更高

目前有临床数据的，还在继续往前做的小分子combo有两个

Pfizer ACC + DGAT2
Gilead ACC + FXR

咱们分开说

PFE: ACC + DGAT2

先说靶点，ACC更上游，DGAT2更下游抑制TG生成。

这两个靶点都是降低肝脏脂肪，不直接作用于炎症和纤维化。

DGAT2自身降低脂肪的作用还行，这个两周的试验都能降低30-40%，降低TG也挺给力。

BID dosing不太友好，作为慢病药物，最好可以做到QD每天一次给药。

ACC降低肝脏脂肪也挺好，16周高剂量组能降低肝脏脂肪60%多，ALT降低也挺给力的。

副作用也很明显，TG显著升高，会增加心血管疾病的风险。

机理上，ACC说是也有应该有点直接降纤维化效果。

把两个机理放在一起，DGAT2的TG降低就直接抵消了ACC的TG升高副作用，虽然ACC也被拉下水做了BID dosing。

这个六周的combo数据里肝脏脂肪降低还是很给力的，跟THR-beta 12周的数据有的一比(50-60%)。而且还看到了将近40%的受试者有50%以上的肝脏脂肪降低。50%是个非常高的bar，之前的试验大部分用30%。

不过看起来两个加在一起才勉强抵上一个THR-beta，换成一般小企业估计得反复斟酌再看做个什么试验能体现出差异化，小步快跑的往前坐。但是你看PFE这样的大金主，直接平行开两个Ph2b，要赌就玩儿票大的。咱们2023年见分晓。

GILD/NVO：FXR+ACC+GLP-1

先科普机理，NASH疾病是多因素的，患者群体是差异化很大的，这三个机理各自针对不同的通路，从代谢，脂肪堆积毒性，炎症，和纤维化产生几个位置分别使劲儿。一方面是有效性要比单药好多了，另外一方面也防止按着葫芦起来瓢。

多一嘴，Gilead的FXR主要作用于肠道，TERN的FXR主要作用于肝脏，到头来两个产品的profile还差不多，都是瘙痒LDL等等安全性数据很好，但是有效性也不给力。之前一直有争论说FXR的瘙痒和LDL升高到底是因为作用于肠道过多还是作用于肝脏过多，到现在也还是没弄清楚。

试验设计每个组20几个患者，24周，算是比较长的Ph2a。

里面还不甘心的多测了一个cilofexor的高剂量。

从减重来看，加上FXR或者ACC都没啥影响。FXR的略高的数字估计也没有统计学显著差异。

这起码保证了FXR和ACC没给GLP-1添乱

加上FXR或者ACC，肝脏脂肪降低是有进一步改善的，尤其是ACC的作用还是很明显的。

但是这个叠加效应没有很惊艳。

肝脏硬度指标的改善，ACC和FXR还是做了不少贡献的，尤其是FXR。

GLP-1是通过调整身体总体代谢（比如减重）来实现对肝脏指标的改善，所以Sema组的数据比较弱也不意外。

这些数据基本说明了FXR和ACC是能给GLP-1填补一些好处的，包括肝脏脂肪含量降低和纤维化改善。但看起来这些改进不是特别明显。GILD肯定有动力跟GLP1继续抱着大腿走下去，但是站在NVO一方，外面还有可能更好的FXR，ACC也不如THR-beta来的给力，继续往下走的动力就没那么足。可能是这个合作有exclusivity把NVO绑住了吧。

之前也没想明白这个注射加口服的combo未来商业化怎么玩儿，现在回头一想其实就是小分子抱Sema的大腿。等到Sema NASH适应症获批之后，只要能让医生在处方的时候想起来还有小分子药物可以一起用来优化疗效，小分子的药就能这么不费劲儿的卖出去。嗯Gilead这帮commercial guys还是挺精的。

除了这两个combo，还有另外几个目前在进行中或者即将开始的combo。

Novartis, tropifexor (FXR) + licogliflozin (SGLT1/2)。去年AASLD Novartis的FXR让大家大跌眼睛之后，还是继续往前推进做这个combo。里面的这个SGLT1/2挺有意思的，跟一上市的SGLT2不一样，SGLT1的受体主要在小肠，可能还有减重的好处。
Metacrine, MET409 (FXR) + Jardiance (SGLT2)。这可以看成是MTCR抱大腿，找目前代谢疾病领域里最能打的SGLT2，一方面给BI/LLY示好，另一方面也给未来的产品商业化铺路，希望可以做到“在处方SGLT2的地方都要能想起我”。Ph2a结果今年年底就能出来。
Ternrs, TERN-101 (FXR) + TERN-501 (THR-beta)。Terns的FXR中规中矩，安全性挺好是优势。THR-beta一期还没做完，离combo数据出来还有一些距离，估计要到2022年底最早。
Gannex, ASC41(FXR) + Aramachol (SCD1)。之前签合作协议的时候说要做combo，还说要在国内做，好像一直没听到啥动静。Galmed自己的Ph3现在是一团糟，各种换新制剂和重新分组分析已入组患者，弄的到现在Ph3也不算正式开始了，落后了Madrigal一大截子。Gannex有自己的FXR和THR-beta，还有Sagimet的FASN，估计也不太想花精力做这个combo。

之前还有几个失败了的combo，包括Gilead的FXR+ACC+ASK1，还有Novartis的FXR+CVC。都是因为里面有核心产品完全拉垮，在这儿就不细说了。

到这里，NASH漫谈的主要内容就聊的差不多了，下面再写一篇outlook未来展望作为收尾。

明儿见。