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2021年5月28日，美国FDA宣布加速批准安进（Amgen）公司开发的Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物。Lumakras是由安进公司开发的一款“first-in-class”的KRASG12C突变体抑制剂，Lumakras的获批上市距离安进公司提交新药上市申请（NDA），仅仅6个月。
RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一，30%的肿瘤携带RAS变异，如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异，几乎覆盖所有肿瘤，RAS变异每年造成一百万以上的病人死亡，无愧是肿瘤基因之王。这也令人非常好奇，RAS到底具有什么神奇功能，令肿瘤细胞如此依赖？
RAS是第一个被发现的人类肿瘤基因（oncogene）。KRAS基因的全名叫Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog，翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶（smallGTPase），它属于RAS超蛋白家族。
19世纪末，巴斯德等巨匠的研究让现代医学在抗感染领域获得巨大成功。1876年，一个俄罗斯人成功地将肿瘤组织从一只狗移植到另外一只狗。1908年，两个丹麦科学家发现母鸡白血病细胞中的提取物可以让其它鸟类感染白血病。这些观察和研究让人们相信肿瘤也是病毒所致的传染病。
1910 年，洛克菲勒研究所的 PeytonRous 从一只来自纽约长岛的母鸡中发现了第一个肿瘤病毒 Roussarcomavirus(RSV,劳氏肉瘤病毒)。此后，一系列导致动物肿瘤的 RNA 和 DNA 病毒相继被发现。致病机理也得到了合理地解释：这些病毒（RNA病毒通过逆转录酶）可以将肿瘤基因整合到被感染的宿主细胞中，诱导恶变并维持肿瘤细胞的无限分裂。发现RSV的PeytonRous和发现RNA病毒逆转录酶的HowardTemin分别获得1966年和1975年的诺贝尔生理医学奖。至此，人们深信肿瘤是一种病毒导致的疾病。
直到1974年，UCSF 的 J.MichaelBishop 和他的博士后 HaroldVarmus 通过 DNA 探针意外发现未被感染的正常细胞中也存在此前 RSV 病毒中发现的肿瘤基因 src。原来肿瘤基因早就存在于宿主的基因组当中，远古时期，病毒从宿主细胞中获得这些基因片段并加以改造，也就是说病毒所携带的肿瘤基因其实来自我们自身。这些发现打开了以基因变异为基础的现代肿瘤生物学的大门。Bishop 和 Varmus 也因此在 1989 年获得了该领域的第三个诺贝尔奖。
Harvey 和 Kirsten 等人在 60 年代分别发现了类似于 RSV 的逆转录病毒携带的老鼠肿瘤基因 HRAS 和 KRAS。1982 年，Weinberg 等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中也发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。
在人的基因组中，有 2 个 KRAS 基因。一个是 KRAS1，位于第6号染色体的短臂上；另一个是 KRAS2，位于第 12 号染色体的短臂上。其中，KRAS1 是“假基因”，不能被转录成 RNA，所以它是没有功能的。而KRAS2才是“真基因”，能够转录、并且翻译成蛋白，具有生物学活性。通常公司和文献报道中所研究的KRAS基因和蛋白，是指“KRAS2”基因及其蛋白产物。
KRAS基因属于RAS基因家族。RAS基因家族当中，还有NRAS (neuroblastoma-RAS)和HRAS (Harvey-RAS)。
KRAS蛋白质有188个氨基酸，它的分子量是21.6KD。拥有GTPase酶活性的鸟嘌呤核苷结合蛋白。
KRAS蛋白定位在细胞膜的内侧，通过一个法呢酰基（Farnesyl）的修饰基团【1】，连到细胞膜上。法呢酰基，是通过翻译后的蛋白修饰，在法呢酰基转移酶【2】的作用下，加到KRAS蛋白上的【3】。
来源：Farnesyltransferaseinhibitorsinhematologicmalignancies:newhorizonsintherapy
正常细胞中，细胞膜上的EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4等受体单体与细胞膜外配体结合形成二聚体，二聚体自身磷酸化，再磷酸化下游的信号蛋白。其中一条信号通路可激活Grb2-Shc，再激活SOS蛋白，进而可激活KRAS蛋白。
在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸（GDP）结合时，它处于失活状态，当它与鸟嘌呤核苷三磷酸（GTP）结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。
大部分细胞中的KRAS处于失活状态，当它被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路，和Ral-GEFs信号通路。这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。
KRAS在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。
一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS蛋白（属GEFs/鸟苷释放因子/鸟苷酸交换因子)。
另一类是GTP酶（GTPase）激活蛋白（GAPs），这类蛋白能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP终止活性状态，从而抑制KRAS的活性。
由于 RAS 在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置，因此它们与许多癌症标志有关。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的RAS蛋白激活。
在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。
KRAS基因的三种主要突变
既然KRAS如此重要，且KRAS基因上的致癌突变十分清楚，那么，为什么到现在为止，仍未上市一个直接针对KRAS基因的靶向药物？原因在于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。长期以来无法攻克，KRAS已成为肿瘤药研发领域”不可成药”靶标的代名词。
1) KRAS的作用泛围很广，KRAS的正常活性也是许多正常细胞功能所需要的活性，如选取直接抑制KRAS的药物，则该药物毒性可能会很大，副作用也可能会很强。且KRAS与NRAS、HRAS有很高的同源性，能抑制KRAS活性的药物，就很可能会抑制NRAS、HRAS的活性。那么，这个药物的毒性就可能很大。
2) 目前已知的KRAS的活性功能域，主要是KRAS与GDP、或GTP结合的口袋状的功能域。与蛋白激酶与ATP的亲和力较弱不同， KRAS与GTP、或GDP的结合非常强，亲合系数达到PicoMolar(皮摩尔浓度，10^-12)级。而正常细胞里面的GDP与GTP的浓度，达到了MicroMolar（微摩尔浓度，10^-6）级。所以，细胞内正常的GDP与GTP的浓度，比与KRAS结合所需的浓度，高了10的6次方倍。而RAS缺乏足够大的能够结合小分子的口袋；故要做出一种小分子化合物，其与KRAS的结合能力，要能与GDP、或者GTP相匹敌，非常难。
3) 设计一种只针对性抑制突变KRAS蛋白的活性药物，而尽量少影响正常KRAS蛋白的活性，需要此种化合物对突变的KRAS有很好的选择性。这是药物设计的又一个难题。
4) 然而，间接靶向KRAS的策略也是困难重重，包括阻断KRAS细胞膜定位和靶向KRAS下游的信号分子，如RAF、MEK、ERK和PI3K等家族成员。具体而言，间接途径的困难包括：（1）RAS是正常细胞生长和存活相关的必需途径，靶向必需途径首先面临严重的毒副作用，导致疗效指数非常狭窄甚至没有；（2）补偿逃逸机制，以及（3）由于严格调节导致的信号反馈和冗余。
近年来，针对KRAS突变体的共价抑制剂研究的突破让通过异构位点（allosteric）靶向KRAS突变体成为可能。在KRASG12C突变体中，与突变生成的胱氨酸共价结合的小分子更倾向与和GDP结合的KRAS蛋白相结合。而这一结合降低GTP与KRAS的亲和力，同时阻碍GEF催化GTP替换GDP，将KRASG12C突变体锁死在失活状态。KRASG12C突变体上这一结合“口袋“的发现催生了多款靶向KRASG12C突变体的小分子共价抑制剂。以下是国内外KRAS靶点药物的在研企业：
全球在研KRAS抑制剂（药智网早前数据，不完全统计）
中国在研KRAS抑制剂（药智网早前数据，不完全统计）
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