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药时代编者按
随着科技的飞速发展，医药领域涌现出一批又一批新技术、新产品。大分子药物高歌猛进，细胞治疗、基因疗法也是日新月异。因此，有越来越多的人开始质疑小分子药物的前途，质疑有机化学在医药领域的地位。
但在谢雨礼博士看来，有机化学是制药的核心科技。有机化学不仅不会过时，还会随着时代的进步在医药领域进一步焕发新的活力。
11月10日至12日，药时代主办的第二届中国新药CMC高峰论坛在张江成功举办。~60多位行业领袖和专家、~700位专业人士出席，现场气氛热烈！微境生物创始人、CEO、药时代合作伙伴及专栏作家谢雨礼博士应邀嘉宾出席，深入全面地解读了《有机化学赋能药物发现的新课题》，回答了有机化学如何赋能医药研发，又有怎样的发展趋势这些备受业界关注的关键问题。
下面请大家一起再次欣赏谢博士的专业解读和精彩分享！
非常高兴今天有机会和大家做分享！我是学有机化学的，日常碰到最多的问题就是CMC的问题，各种各样的小问题。
我写过一篇文章，《有机化学又获诺奖，药物创新发动机面临四大新课题》。以前我们把它称为“理综奖”，因为它都是颁给材料、生化，今年这个化学奖终于颁给有机化学了。今天我给大家讲讲有机化学，在新药研发，特别是新时代里面，到底还有没有作用？发挥了多大的作用？
今年的诺贝尔化学奖颁给了不对称有机催化，给了有机小分子催化剂，这方面我不多讲了，有很多的综述和文章。现在诺贝尔奖对绿色化学的关注越来越多，一个很大的原因颁给他们还是觉得有机小分子催化剂可以替代有机金属催化剂，带来一些环保的优势。2017年诺贝尔化学奖颁给了酶催化，这意味着4年内诺贝尔化学奖已经两次颁给了绿色化学，大家对环保意识越来越强，这可能也是CMC今后的一个方向。最近大家如果到外面去看，化学是越来越难做了。现在我们找一个中试实验室很难，在张江几乎不可能了，很少能找到超过50升的化学反应器，大家都很环保。
昨天我们在首届药时代新药领袖闭门交流会上也做了讨论，呼吁大家认识化学的重要性。现在社会上有一些误解，认为化学既不健康，又污染环境。事实上，随着新技术发展，现在这方面的问题解决地还可以。只要大家真正投入进去，采用一些新技术，化学没有大家想象的这么可怕。
有机化学是现代制药起源的基石。现代制药就是从化学开始的，最早就是天然有机化学，这也是有机化学的一个分支，到后来是合成有机化学。
这是最近我在JMC上看到大家总结的，现在小分子药物发现当中最大的领域就是激酶抑制剂，这些年上市了很多改变肿瘤治疗现状的激酶抑制剂，而且不断增加，激酶抑制剂的研发现在还是非常热门的方向，有机化学仍然是发挥着重要作用的一个领域。
除了小分子以外，现在有很多新技术，按照modality分，除了小分子，还有大分子，还有细胞治疗、基因疗法等一些不断出现的新技术。大家也在质疑说小分子是不是过时了。但事实上，小分子还是占有很重要的地位，以后生物医药领域应该是共存的时代，不存在谁淘汰谁。
今天我们聚焦CMC，我也总结每个modality里面CMC的一些特点。今天我们更多谈小分子，其它的modality也有CMC的问题，每个modality可能CMC的内涵不太一样，比如大分子和小分子做的CMC特点还是不一样的。
现在的新技术，包括细胞治疗、基因治疗，可能是极度个性化的药物，比如CAR-T，它的CMC不一样，特点也完全不一样，产生的数据包各方面都有很大的差异。比如CAR-T的杂质和小分子的杂质不一样，小分子的杂质是死的，含有1%也好，0.5%也好，是可以定量的东西。但是CAR-T是活的药物，杂质也是活的。去年在Nature Medicine有一篇文章，有一个CAR-T里面就混入了一个肿瘤细胞，给病人以后，病人马上就得了肿瘤，所以它的杂质也是活的，这个要求和以前传统的药品完全不一样。
还有现在很流行的基因疗法也是，基因疗法很多是病毒作为载体，我们现在做小分子、大分子，CMC顶多影响病人一个人，或者是影响用了药的病人。但是对于基因治疗这样的产品，病毒一旦灭活或者是它的生物安全没有过关，害的不仅是病人，可能会变成下一个新冠。
这些要求都不太一样，每个领域的CMC的内涵特点都不太一样，而且很多是新兴领域，包括我们的监管机构都可能不知道，还没有详细的指导意见，还不能规范这些东西。这也是现在国家新的技术批得比较慢的原因，因为太新了，我们的法规各方面不太能跟得上。
除了传统的小分子CMC，一些新的东西涉及可能更多，不仅是技术层面，可能还有法规的层面也在不断发展的过程中。
回到今天传统的CMC，有一个问题，可能大家都很关心。我们做小分子，小分子有没有过时？行业当中也经常讨论这个问题。这次新冠疫情期间大家看到了，默沙东的小分子药（molnupiravir）和辉瑞的小分子药（Paxlovid）出来以后，影响还是挺大的。当时我看到这两个药报道III期数据，全球医药股市涨得很厉害。
小分子肯定不会过时，我也总结了一些观点，为什么不会过时？我们就不多讲了。小分子本身和其他的modality不太一样，相对所有的新技术来讲有一个口服便利性，这是目前还没有别人可以打败的。另外就是对一些复杂疾病的治疗来讲，和其他的单抗、细胞治疗都可以连用。小分子本身也在深度发展，以前的激酶抑制剂，现在像KRAS抑制剂也上市了，就是一些不可成药的靶点，有变构抑制剂，有共价抑制剂，现在除了靶向蛋白，还有靶向蛋白和蛋白间的相互作用，现在又可以降解蛋白，还有分子胶等，各种新技术不断涌现，也在不断创造新的生物学，在不断解决临床需求方面它还是锐利的武器，永远不会过时。
只要做小分子，有机化学的重要性就没有下降。有机化学还是驱动小分子药物和技术的重要动力。我们做药化的深有体会，有的时候你觉得你的想法好，想象力再丰富，做不出来也没有用。另外就是其他的新技术ADC、核酸药物，本质上还是化学药物，有机化学依然重要。只是表现形式不太一样，后面我们还可以详细介绍。
最近JMC发表的文章总结了过去30年的药物化学当中用到的TOP 3的三个反应，其实是三类非常简单的反应，都是好做的。一个是酰化、酰胺化，这个简单；还有一个是诺贝尔奖的Suzuki Coupling，再有一个就是苯环的芳香取代。其实大部分都是这些，原因很简单，就是因为这些反应好做，很多想法你可以海阔天空地想，真正做的时候就会受这些手段的影响。所以我们做制剂的经常抱怨，现在小分子越来越难做，什么都不溶，就是因为我们Suzuki Coupling用得太多，都是各种各样的平面结构进行偶联。这些化学反应给CMC带来一些系统的挑战，比如分子越来越平面化，溶解性越来越难，生物利用度越来越低，现在我们要做Protac，分子量又越来越大，已经做到800到1500，前面可能还好，到制剂方面，带来的挑战非常多。
我们就要靠最新的有机化学的方法学去拓展新的化学反应，以及化学空间。就是因为这三种反应我们用得最多，所以化学空间比较窄，分子构建比较窄。如果用人工智能、用电脑来设计，有无限度的化学空间，对应的就是无限的新的生物学。天然产物为什么大家一直在做？就是因为我们在天然产物里分离出来这些化合物的化学空间。
我经常喜欢看化学结构，如果靠人去设计是根本不可能想出来的，像青蒿素，怎么可能靠药物化学想出来，两个氧架在上面连起来，你想都不会想。这些化学空间一定是对应新的生物学，这些空间就需要我们做有机化学的去创造。
现在有机化学的学术界最热门的就是碳氢键的活化，也就是分子后期功能化。他们提的目标，不叫基因编辑，叫分子编辑，任何分子我只要想改就有方法进行改造，特别是分子到了后期以后的改造。我们做药物化学的就特别喜欢引入氟原子，氟原子在药物化学是特别神奇的一个原子，它不但可以改善代谢，还经常创造新的生物学。
现在Protac很火，就是降解蛋白，其实在小分子药物化学里面是很常见的，很多小分子都可以降解蛋白。最近在Nature上面有一篇review，把以前的小分子拎出来，特别是激酶抑制剂里面，有很多也是降解蛋白的，只是以前我们没有去看。
因为有的降解是间接的，要24小时看才能看到它的降解。比如奥希替尼，很多人讲奥希替尼不是第三代EGFR，为什么只有这个骨架可以？像前面CO-1686也是第三代EGFR抑制剂，为什么它的临床效果就很差？这个原因到现在大家也不太知道，但是有一点线索可以考虑，奥希替尼用药24小时以后，EGFR的变异是降解掉的，这个蛋白是消失的，这个就是跟分子骨架有关系。氟原子经常会去降解这些蛋白，比如说氟维司群，包括最近发现的一些分子胶里面，都是这些氟的东西在起作用，所以氟原子对我们非常有用。
在有机化学里面怎么引入这个氟，也是非常大的课题，非常热门。比如现在做碳氢键的活化，包括光催化剂，比如像刚获得诺贝尔奖的这个，等等。一些新的生物化学方法学，在我们做药化的人来看还是非常有用。
真正人工合成的药物和天然产物里面的药物是非常不一样的，从化学来讲，它有一个宏观上的不一样，天然产物出来的东西含有SP3，SP3的碳非常多，比如说青蒿素里面就没几个氮，全部是碳，但我们做药物化学的人，做合成药物，为什么不喜欢SP3？因为SP3是立体的，它带来的分子太复杂，所以我们特别不喜欢。增加一个手性中心，我们就要多很多杂质，多很多异构体。所以如何立体选择性构建SP3碳是有机化学里很重要的一个方向，对药物化学也非常重要，因为你要打开这个化学空间，必须拥有这样的方法学。
对CMC工艺来讲，工艺化学可能比药物化学更重要。药物化学不行还是用那三个反应，总归能得出一个分子来，但是如果一旦分子确定了，时间长了不能放大，那就像陈总讲的，粮草没有了，就没法做了，所以这个压力要比药物化学更大一些。因为我自己做药物化学，但我觉得工艺化学对化学的要求可能更高一些，因为不只是要求你做出来。我们现在的技术设备，制备液相什么的，有5%的产率，我们药物化学也能干，但是对工艺化学就不可行。所以对于化学的要求更高，而且更重要的，它不只是要做出来，而且还要经济环保，要求有更多的催化剂。
刚才讲了，绿色化学很重要的一个方向是酶催化剂。酶催化剂除了解决工艺的问题，我最近发现酶催化剂在药物化学当中也开始应用了。以前药物化学从来没人想到酶催化剂，因为大家现在做的东西越来越怪。比如肿瘤免疫里面有一个重要的靶点STING，STING是模拟人体里面一个cGAMP的分子，这个分子是一个环状的结构，环状的东西又是磷酸，又是核苷类。我们做化学的都知道，这种分子要自己去做的话非常难。现在有人就开发出一个酶来，它可以把两个东西选择性的进行环化，可以大大加快药物化学的进程。我觉得作为酶催化剂的专家，应该想一想，除了工艺外，药物化学找到一个切入点也可以做。
对于环保工艺，现在有一个新的技术叫做高通量化学。做药理的高通量筛选，是几万个化合物，一个靶点，通过机器的自动化可以高通量筛选。我们能不能通过高通量筛选，找到一个好的催化剂？
这在工艺化学领域也是非常流行的。像我们跟药明合作，经常就用它的催化剂库进行筛选，这个其实很重要，原因是我们有机化学家发表的方法学，很多情况下都是有选择性的，把好做的都发表了，分子不太好做的没有放在文章里面。我们做药的时候，这些分子刚好是他们做方法学不喜欢的，里面含有氮，含有一些极性的基团，这些在化学反应里面经常收率很低，所以他们在paper里面都不放进去这些，放的都是那些好做的。所以你根据文献去找这个催化剂，碰上你的药物分子，发现很不好用，这个配体很不好用。
我们把世界上发表的所有配体和催化剂都做成一个化学库，拿你的反应去筛，哪个好用用哪个，挺有用的。药明筛一次就4、5万块钱，真的挺管用，我们就经常用，酶也是可以去筛选，特别是现在智能化、自动化以后，这个方向还会大大发展，就是进行平行的高通量的化学反应。
工艺当中，这个大家就很熟悉了，Flow Chemistry，这也是在工艺化学当中很重要的一个方向。Flow Chemistry的ICH的指导意见都出来了。中国现在没有批准上市的某个产品用到Flow Chemistry，但是临床上已经有了，包括我自己公司刚申报的，就用了这个流动化学，因为它确实解决问题。比如说硝化、放热反应、溴化。你要控制杂质，你不用流动化学的话，杂质就是高，你用了流动化学，它就是少，它确实有很多优点。
另外，连续化生产，有一个最大的好处，就是在环保方面体现出的优势。礼来CHK1抑制剂，开发的就是流动化学做的API，在普通药化的通风橱里面，每天可以生产3公斤原料药。很简单，而且是GMP的原料。它带来的经济性、环保性的优势不言而喻。
这就要求我们做有机化学的人要有一个思维，我们要开始换设备了。不能还像以前一样弄个烧瓶在实验室里面搅，因为那个结果可能不可靠了，我们要去设计各种各样的流通cell，因为每个化学反应在这个cell里面的表现是不太一样的，所以在基础研究方面也要加强这方面的研发。
还有设备的开发。现在有很多公司在开发流动化学的设备，这些设备对应的化学反应都不太一样。我们高校的反应设备还是比较滞后的，现在你随便去哪个化学实验室，大家基本上还是拿着烧瓶在做反应，很少有人去用一些新的设备。比如我们在合成药物的时候，我们做工艺化学的时候，我们早就不太用磁力搅拌了，现在大学里面都还是磁力搅拌。你到公司，哪怕最小的反应，都希望你用这个搅拌，因为它得到的结果不太一样，它更加靠近我们真实的工艺水平。
流动化学我觉得是今后一个非常重要的方向，特别是在API里面。制剂的流动化学大家也在做，几年前我在药明的时候，就跟礼来合作制剂的流动化，但是这个要慢很多。到现在好像已经有一两个产品是通过制剂的流动化上市的，但是相对于API来说，它更复杂一些，比较滞后。
有机化学里面，第三个就是人工智能，这个影响也很大，这个是2018年，因为我们做化学的首先就是要进行路线的设计，E.J. Corey就是因为逆合成分析获得诺贝尔奖，无非就是怎么规划这个合成路线。
现在有了人工智能，这个很可怕。这是2018年上海大学的团队在Nature上发的一篇文章，他们在用深度学习、人工智能学习了1250万个化学反应以后，设计了一个很复杂的分子，人工智能只花了5秒钟就把路线设计出来了。他们又找最有经验的这些化学家去看，设计得还真不错，很难超越它。
所以以后可能这些化学反应、这些新的分子出来以后，它可能几秒钟就给你规划一个路线，你也不需要人去做，你就用机器人去做。
这是去年利物浦大学发表在Nature上的一个封面文章。我们现在在公司里化学考核，一个礼拜做10个有效反应，这是考核的金指标。这个机器人跟我的身高一样，1.75米，8天做了688个反应。除了充电时间，24小时都在实验室工作，学会了使用各种各样的化学试剂、各种各样的仪器设备，而且它还有思考能力，它为了加快一个反应，还独立发现了一个催化剂，这个就已经具有人工智能的特点，我觉得这样的机器人，5到10年内一定会商业化。特别是对我们小分子药物化学来讲，它的效率可能提高非常多，我觉得人工智能替代药物化学家设计分子有点早，但是替代做化学，恐怕是10年内的事情。一个公司原来一年做2000个化合物，有了机器人，可能一年能做20万个化合物，小分子药物的发现效率会大大增加。
有机化学的第四个课题，新技术的赋能非常重要。我们先从小分子开始。
小分子现在一个最重要的方向就是共价抑制剂，当年我上药物化学课，老师说千万不要做共价抑制剂，毒性很大，但现在这是最重要的一个方向，因为共价抑制剂就是模拟了人体生物里面的化学反应，磷酸化、甲基化、乙酰化，人体本身就通过这个化学反应来调控人体生物学。作为一个药物，你去模拟生物的正常调控，一定是正确的。
虽然以前不鼓励大家做共价抑制剂，但是人类历史上最伟大的小分子药物都是共价抑制剂，从阿司匹林、青霉素，卖得最好的氯吡格雷、质子泵抑制剂等都是共价抑制剂。这是正常的，只是以前我们不知道怎么去合理设计共价抑制剂，现在有了人工智能以后，可以特意去设计共价抑制剂。
因为化学反应这个特定的环境不一样，你的化学反应并不是烧瓶里面的化学反应，你要去做在你的靶点蛋白的微环境里面的化学反应。你这个化学共价反应在烧瓶里是不发生的，但是一进入靶点的微环境，通过氢键的作用，它的化学反应就进行了，它的特异性是这样来的。你要做到这个，就需要新的化学。
我们现在已经上市的或者做得最多的共价抑制剂，到目前为止，还只有一个丙烯酰胺的迈克尔加成，现在共价抑制剂里面最多的是这个。我相信还有很多反应是可以做共价抑制剂，只是我们不知道，所以我们要做研究，要做有机化学，要去发现新的化学，这个是需要有机化学去突破的。
因为这个微环境里面的反应确实不太一样，比如说G12C，它是一个共价抑制剂，大家为什么觉得这个分子一点毒都没有？就是因为它在微环境里面，它不仅仅跟巯基发生迈克尔加成这么简单，它旁边（014524）的催化作用也非常重要。只有在这个催化作用，迈克尔加成才能快速发生，这个的组合只有G12C有，所以它具有共价选择性。这样的化学，如果能够发现更多，如果可以给药物化学家提供更多可用的共价弹头，我想在共价抑制剂里面，还会有大的突破，但是首先要有有机化学的突破。
ADC突然从去年开始变得特别火，第一三共的DS-8201成功以后，大家都想做ADC。因为它带来很多新的理念，无论是单抗还是小分子、Linker都可以创新，而且进行协同作用。对于我们做CMC来说，甚至做研发的来讲，你首先要能够做出这个ADC来，ADC比较复杂，小分子本身就涉及有机化学，其实linker中涉及的化学也很重要。因为linker决定你这个ADC药物在体内的稳定性，决定你的释放效率，释放效率就决定了最后的治疗窗口。现在用的linker里面，还是那几种已经上市的。不过里面有很多释放的技术，很值得我们做化学的人去研究。我们如果能有更多控制药物释放、自动裂解、酶特定切割的Linker应用，ADC的创新也会大大加快。
核酸很热，特别是新冠来了之后，mRNA疫苗来了以后，核酸突然间就“爆炸”，而且极有可能成为继小分子、单抗以后第三大药物，它的速度应该会超过细胞治疗，因为现在全球有将近300项临床试验在做，后面肯定会出来很多药物。
但是核酸实际上就是化学制药。核酸药物分为两部分，首先你要把核酸做出来，另外，你要有一个deliver的技术。deliver就是用各种各样的lipid，这些都是有机化学，这些创新都需要有机化学去做。比如说核酸的改造，就是有机化学，我们现在用得最多的核酸药物改造都是50、60年代发现的，现在没有新的化学，因为学术界没人做。以前核酸不是一个很热门的药物，没有人做核酸的化学，现在在学术界做核酸化学的依然少，他们相对滞后，其实这个需求非常大。
如何改造核酸？如何立体选择性的改造？对于核酸药物的手性控制，现在完全是放弃的，不像小分子，一定要做手性。在核酸里面，手性是不考虑的，为什么？没法考虑，一个核酸药物里面，一般有1000个手性中心，异构体有几千几万个，所以现在所有的核酸药物都是混合物，没有纯的，都是这些手性异构体无穷多的混合物。但是现在有特别厉害的人，把1000多个手性中心手性纯的核酸做出来了，它的效果跟混合物就是不太一样，这也可以理解，只是我们现在并没有从CMC上有办法解决核酸药物的手性问题，但凡有办法，它的生物学肯定不太一样。
递送技术也一样，我们现在用的这些lipid，包括我们这次新冠的mRNA疫苗，最关键的就是LNP，脂质纳米颗粒，它用的材料还是那几种。有没有可能产生新的材料，递送的效率更高，也是有机化学可以做的东西。
新技术里面，我们做DNA编码的化合物库，它涉及的化学跟传统化学也不一样，因为这个分子上连了一个DNA以后，它很多反应只能在水里面进行，所以你一定要去做在水里能进行的化学反应。而且，DNA编码化合物库最大的局限性就是它的化学空间的多样性不够，多样性不够的原因就是做这个库用的化学反应不够，所以这个矛盾就是这样的。什么时候把这个化学反应的多样性解决了，化合物库的多样性就解决了。这个要靠有机化学家解决，一定要开发出更多可以在水里进行的化学反应，那些金属催化剂都要在手套箱里面做，怎么去做DNA的化学反应呢？没法做，所以一定要开发更加扎实的东西。
谢雨礼博士，微境生物医药科技（上海）有限公司和苏州偶领生物医药有限公司创始人、总经理，中国NASH新药联盟委员，《药时代》合作伙伴、专栏作家，毕业于南开大学化学系，获得中国科学院上海药物研究所的博士学位，在哥伦比亚大学从事博士后研究工作。在美期间，谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默沙东公司合作的联合实验室从事新药研发工作。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职，从事立项、研发和项目管理以及运营和市场情报工作。2017年4月份起创业，创办苏州偶领生物医药有限公司，致力于创新化药的研究和开发。
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