谢雨礼博士 | 第11届世界华人药物化学研讨会亮点评述

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谢雨礼博士 | 第11届世界华人药物化学研讨会亮点评述

谢雨礼博士

2018年9月1日

引子

这个周末有幸参加了在郑州举办的第11届世界华人药物化学研讨会，会议非常精彩，收获颇多。大会的主题是走向原创。这个主题可以说是非常应景，就在会议的前一天，美中药源也发出一篇《中国新药的新时代》的文章，呼吁中国新药研发从me -too向原创转变，引发行业的关注。考虑到会议报告的内容一般是过去几年的工作，此次大会水平超出预期，显示了中国新药研发蓬勃发展的态势。本文尝试与业内同行分享部分报告的亮点和个人见解。

正文

大会研究报告以张礼和院士的主题演讲开场。张院士以他们团队两项高水平工作向大家展示了如何通过化学生物学的手段（target fishing）鉴定具有抗病毒活性的天然萜类化合物的分子靶点。原始创新的一个难点就是发现新靶点。基础研究突破、转化医学、人体基因变异和小分子表型筛选是常见的途径。我国中医药和天然产物化学的经验为基于表型筛选的靶点鉴定提供了得天独厚的机会。这也是中药现代化的一个重要方向。与之相呼应，中科院上海药物所岳建民院士报告了药用植物（如虎皮楠等）活性成分的结构鉴定、全合成以及生物测试等工作。这些天然小分子结构之复杂、空间构建之美妙令人叹为观止。既然大自然创造了这些分子，一定有其道理，也必然蕴含了各种新奇的生物活性，可供我们去发现和利用。

因此，小分子药物不是日落西山，而是刚刚开始。只是受技术的制约，如此复杂的分子很难从头设计和简易合成，小分子药物因此难以进一步拓展化学空间。在化学家的努力下，新的催化剂和合成方法不断涌现，可以轻松构建诸如笼状、螺环等复杂空间结构，必然会进一步推动小分子药物的发展。这次大会也有不少化学方法学、全合成和药物生产工艺的研究报告和墙报。最精彩的当属复旦大学陈芬儿院士报告的他汀类药物的工艺开发。他汀是临床使用最广泛的降血脂药物，陈芬儿团队瞄准现有工艺的痛点比如成本和环境污染等，尝试开发全新的构建侧链手性中心的催化剂和合成方法，十年间持之以恒，不断改进，开发了复旦第一代和第二代他汀生产工艺，并实现了产业化。这些成果有望大幅降低他汀药物的生产成本，造福病患，而且也发表了许多高水平文章。这对学术界选题很有启示。在论文导向的大环境下，很多人盲目跟风，什么热门做什么，最终文章很多，但不成体系。不但缺乏原创成果，社会经济价值也不大。

这次大会，来自台湾的学者也展示了他们最新的研究成果。阳明大学的黄奇英教授以老药新用和大数据为主题做了精彩演讲。有人说过，最好的药物发现是从已有药物开始。黄教授介绍了精神病药物三氟丙嗪在抗肿瘤领域的应用。这类吩塞秦类化合物可以抑制肿瘤干细胞，并在小规模临床上显示了一定的疗效。黄教授提出疗效不佳甚至临床失败的药物通过生物标记物从新定位，虽然适应症没有变，但病人群体更加精准，也可以纳入老药新用的范畴。在临床实践中，他们发现少数病人对三氟丙嗪的响应特别好，因此对病人，包括病人的肠道菌做了全基因测序，以期发现有意义的生物标记物。虽然还未取得突破，但这种思路是值得借鉴的。

如果说黄奇英教授强调了精准医疗的重要性，来自台大的杨志新教授则通过EGFR抑制剂的故事点出了当前精准医疗代表性技术，肿瘤靶向治疗的局限性。杨教授作为台湾地区肿瘤临床研究的领导者，全程参与了第一代到第三代EGFR抑制剂的全球开发。作为亲身经历者，与大家分享了EGFR抑制剂开发的曲折历程。并以实际病例向大家展示了第三代EGFR抑制剂耐药后的严峻挑战。经历几代靶向药物的治疗后，肿瘤获得性变异更加分散。第一代EGFR抑制剂耐药后，T790M变异占到50%以上，而第三代抑制剂获得性变异最多的C797S仅占到20%左右。更加恐怖的是，杨教授展示了一个病例，同一个病人，不同病灶的变异完全不同。这给我们一个提示，针对某个变异开发药物终究不可持续。只要不能治愈，靶向药物和其他各种新技术穷尽后，病人又回到无药可治的窘境。高度分散和异质化的变异可能仍需要广谱而不是精准的抗癌药。值得警醒的是，现在无论是学术界还是工业界，都在追逐热点，对开发新一代广谱化疗药物的投入很少。

药物化学会议当然少不了小分子药物新技术。JMC主编，美国密歇根大学王少萌教授介绍了小分子PROTAC技术。王少萌教授团队经过合理设计和优化，针对BRD4和stat3等靶点开发了高活性，具有口服生物利用度的PROTAC分子。中国药科大学的尤启冬教授，从决定蛋白命运的角度上，也介绍了包括PROTAC在内的蛋白降解技术。其他分场报告和墙报也有不少涉及PROTAC技术，其热度可见一斑。值得一提的是，清华大学饶燏教授报告了他们利用PROTAC技术克服BTK抑制剂C481S耐药的工作。从发表的顺序看，这项工作领先于PROTAC技术的先驱，耶鲁大学Graig Crew实验室和辉瑞公司。无论是小分子PROTAC，还是ADC，双特异单抗等，这类新技术的一个共同特定是生产成本更高，成药难度更大。因此，如果这类分子不能创造“new biology”，也就是将来不能创造新的临床价值，则不值得去做。比如PROTAC最好针对传统药物难以成药的靶点和缺乏治疗手段的领域。

小分子蛋白相互作用抑制剂也是这次会议的一个热点。既有BCL2/MCL1 和P53-MDM2等相对成熟的靶点，也有KRAS-PDE、DCN1-UBC12、APC-Asef、MLL1-WDR5、CREB-CRTC2等新靶点。这些靶点的药物开发大多数处于早期阶段，创新性比较强。比如上海交大张健教授报告的APC-Asef相互作用抑制剂，为全球首创，具有治疗携带APC变异结直肠癌转移的潜力。基于蛋白晶体结构和分子碎片的药物设计也有不少漂亮的工作。比如暨南大学丁克教授在大会报告中介绍了他们实验室的几个项目，其中雌激素相关受体激动剂属于first-in-class药物。会议报告中，共价和变构抑制剂的研究亮点较少，大多是含丙烯酰胺的激酶抑制剂。

成熟靶点的快速跟踪和差异化开发也是此次大会的主要内容之一，肿瘤仍是最大热门包括EGFR、cMet、BTK、PARP、CDK、EZH2、HDAC、RORt等热门靶点。两个国外邀请报告也属于这个范畴。美国圣母大学的Brian Blagg教授介绍了Hsp90亚型选择性抑制剂的开发，有望克服全抑制剂带来的副作用。美国埃默里大学著名药物化学家Dennis C. Liotta则介绍了他们团队在CXCR4拮抗剂方面的工作。比较有意思的是，他们有一个CXCR4药物Q-122虽然对肿瘤的疗效一般，却能够治疗乳腺癌病人服用雌激素受体调节剂相关的潮热症。基于这个临床观察，他们正在开展相关的临床试验。目前仍然不清楚这个意外效果是来自CXCR4的调节作用还是化合物的脱靶效应。

表观遗传近年来成为药物研发的热门领域。大家所熟知的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）已有数个药物上市。这次大会上，来自美国西奈山医学院的Jian Jin教授报告了他们实验室在组蛋白甲基转移酶领域的工作，包括G9a、GLP、SETD8等靶点。以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为底物的蛋白甲基转移酶家族十分庞大，基于这些靶点的抗肿瘤小分子药物已有数个进入临床研究如EZH2/EED、DOT1L和PRMT5等。EZH2通过PRC2蛋白复合结构催化H3K27甲基化。EZH2底物SAM竞争性抑制剂进展较快，已经进入二期临床，国内企业快速跟踪的化合物也已申报临床。另外，抑制PRC2复合物的EED变构抑制剂也已进入临床。这次会议中，就有两个关于EED抑制剂开发的口头报告。生物体系无比复杂，然而大道至简，生物体系中蛋白功能的调控和信号转递却常常通过最简单的共价修饰反应来实现，比如磷酸化、乙酰化和甲基化等。干预这些简单化学修饰，为我们提供了无数救命良药。最成功的例子是干预磷酸化的激酶抑制剂，目前已有38个药物上市。我们期望乙酰化和甲基化的干预能够取得更多突破。

生物体系的大道至简还体现在NO、CO和H2S这些至简的气体信号分子上。这些简单分子具有重要的生理功能和医学价值。大家耳闻能详的硝酸甘油就是一种NO前药。大会最后一天，美国佐治亚州立大学的王炳和教授介绍了CO和H2S前药设计，应用以及一种通过化学富集触发前药释放的药物传输新技术。说到CO，大家首先想到的是煤气中毒，其实低剂量CO气体十分安全，还具有抗炎的作用。H2S也是一种神奇的气体。动物试验证明，H2S可以降低代谢而暂停生命，使哺乳动物进入冬眠状态而不受伤害。当然，如何利用这些气体的神奇作用来治病救人，还需深入探索。最近行业内在热议所谓“me-only”药物的开发。关注这类冷门领域，也许就有独特的机会。

最后，结合会议内容也谈几点中国新药研发的不足之处。首先，新药研发立题的前瞻性不足。免疫疗法是最重要的方向之一。这次大会上，除了一个有关IDO抑制剂的墙报，几乎见不到免疫疗法的研究报告。当然，相信很多工作正在进行当中，并不方便报道。但说明我们进入该领域还是比较迟，跟进后也是集中在一两个热门靶点上。第二，缺乏转化医学研究。会议报告中，来自临床的或者是有医生参与的项目极少。第三，临床需求把握不足。会议报道的不少新药开发，是基于仿制药即将上市的靶点。第四，差异化不足。无论是新技术还是快速跟踪，基本还是重复别人的策略，假说驱动的差异化较少。有的是为了差异化而差异化，忽视临床需求。有的是事后差异化，比如激酶抑制剂选择性不够好，就宣称是双靶点。第五，缺乏完整的新药研发故事。许多研究报告都是开头很好，关键时刻戛然而止，没有后文。

结语

此次大会，有1300多人参会，除了大会报告，分为7个分会场。本人分身乏术，因此错过不少精彩报告，十分遗憾。评述主要根据自己的记忆撰写，难免有错误和偏差，欢迎读者批评指正。

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