一个靶点,60年的“误解”

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2020年,瑞典卡罗林斯卡学院向Franz Matschinsky教授颁发了Rolf Luft奖(见图1),以表彰他长达半个多世纪以来在葡萄糖激酶(glucokinase,GK)研究中的贡献。
 
一个靶点,60年的“误解”
图片1:Franz Matschinsky教授(图片来源:Karolinska Institutet官网)
 
Rolf Luft奖象征着内分泌学、糖尿病和代谢研究领域的至高荣誉,Matschinsky教授凭借其开创性工作获此殊荣,实至名归。
 
时间回溯至1968年,Matschinsky教授揭示了GK在葡萄糖刺激胰岛素分泌过程中的核心作用,并提出GK作为“葡萄糖传感器”的假说。
 
GK作为葡萄糖进入细胞内代谢的第一个关键酶和限速酶,其主要功能可简单理解为,当血糖发生变化时,GK会感知葡萄糖水平变化并转化为各靶器官的调糖响应,从而维持血糖稳态。
 
反之,当GK功能受损时,血糖稳态可能会被破坏。因此,理论上修复受损GK,恢复人体正常血糖的调节功能,就成为实现降糖的有效途径。
 
这一全新降糖靶点的诞生,吸引了业界各方目光。其中,包括罗氏、辉瑞、阿斯利康、默沙东、安进等各大MNC竞相投入研发。
 
然而,事与愿违,GK研发之路可谓关山漫漫,长路艰险。
 
自2003年起,葡萄糖激酶激活剂(GKA)作为新型口服抗糖尿病药进入研究视野之后十数年间,相关研发管线大多以失败告终。
 
尽管失败的原因各异,但殊途同归,各大药企纷纷终止临床开发。GK的药物转化前景一度蒙上阴影,成药性问题成为业界争议的焦点。
 
直至2022年10月,转折点终于到来。全球首款GKA多格列艾汀在华获批上市,此前关于GKA的声声质疑,不攻自破。

01

一个“误解”

实际上,在多格列艾汀之前,GKA的开发主要有两大挑战。一是克服耐药性;二是减少治疗相关不良反应(如低血糖和血清甘油三脂水平异常)的发生。
具体而言,在胰岛β细胞中,GK可调节胰岛素的分泌,当GK出现过度激活时,可能会导致胰岛素分泌过量,从而导致低血糖事件的发生;
而在肝细胞中,GK的作用是调节葡萄糖的摄取和储存,过度激活GK可能会导致肝脏储存的葡萄糖过量合成脂肪,从而导致高甘油三酯血症和肝脏脂肪变性。
罗氏的Piragliatin因在研究中发现异常的肝细胞受损,终止于临床二期;默沙东的MK-0941因低血糖发生率增高以及甘油三脂异常升高,终止于临床二期;阿斯利康的AZD-1656因控糖不佳,血清甘油三脂含量升高(增加18%-22%),终止于临床二期;安进的AMG 151因低血糖发生率增高,血清甘油三脂含量升高(比安慰剂组增加20%),终止于临床二期……
真实世界的一例例失败案例,成为了GK靶点的安全性备受质疑的原因。然而,结果无法解释原因,更代表不了真相,关于GKA的研发历程并不算长,这些关联背后的机制很大程度上仍是未知,唯有时间会还原出真相。
近日,一篇发表于Cardiovascular Diabetology杂志上的论文指出(见图2),GKA导致恶化脂质代谢和诱发长期并发症(如高甘油三酯血症、肝细胞脂质化等)的“罪魁祸首”,并非直接激活GK本身,而是可能源自CK与GK调节蛋白(GKRP)的破坏。

一个靶点,60年的“误解”

图2:该论文截图 图片来源:(Cardiovascular Diabetology)
GKRP是一种多肽(分子量:68kDa),只存在于哺乳动物肝脏中,其功能是能与葡萄糖竞争性结合GK。在低血糖条件下,GK与GKRP结合成复合物(GK-GKRP)聚集于细胞核中,GK活性降低;当血糖浓度升高,GKRP会被葡萄糖取代,GK活性提高。
根据论文所述,一些GKA除了会直接激活GK,还可能在无意间破坏了GK-GKRP的相互作用。即在低血糖的条件下,GK-GKRP中的GK可异常“逃出”,从而导致糖原蓄积,血脂异常。
如果论文结论成立,既往关于GKA研发的种种失败,便有迹可循。同时,这对未来靶向GK药物的开发,也具有里程碑意义,毕竟此前安进还开发了一款专门用于破坏GK-GKRP的小分子药物,其结果不言而喻。
 

02

解开“误解”

那么,一篇论文又是如何解开人们对GKA安全性,根深蒂固的误解?
论文中的研究由香港中文大学陈重娥教授团队开展,陈教授本人曾荣获“2019 Harold Rifkin 糖尿病杰出国际服务奖”等多个国际奖项,在国际糖尿病研究和治疗领域享有盛誉。
在本项研究中,陈教授团队选择了空腹血糖(FPG)水平的全基因组关联研究(GWAS)公开数据,使用与低水平的FPG显著相关的GCKR(编码GKRP)和GCK(编码GK)基因的独立遗传变异(SNP)作为工具变量,以此来分别模拟受损的GK-GKRP和直接GK激活的状态。
GCKR是一种主要由肝脏表达的蛋白,最初被鉴定为肝葡萄糖激酶(GK)活性调节因子。GCKR变异可以影响GKRP对GK的抑制作用,从而改变GK的活性和肝脏对葡萄糖的摄取。
研究团队基于上述两种工具变量,应用了双样本孟德尔随机化(MR)框架来评估它们与血脂水平、代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)风险以及心血管疾病风险之间的因果关联。
一般而言,明确因果关系的金标准是随机对照试验(RCT),但在现实世界中会因为成本高、耗时长、可行性差、随机分配治疗伦理等问题难以实现,而MR则被视为在RCT之外的最高循证医学证据。
最后,研究团队又统计了香港糖尿病登记处 (HKDR) 的个体水平数据作为单样本MR,来验证亚洲人群结果。因为在双样本MR研究中,该团队为消除遗传背景差异可能带来的混淆,只统计了欧洲人群数据。
具体研究设计如下(见图3):

一个靶点,60年的“误解”

图3:研究试验设计(图片来源:Cardiovascular Diabetology)
研究结果显示,在双样本MR中,基因模拟的受损GK-GKRP相互作用显著增加了TG、LDL-C和ApoB水平(这三者俗称“坏胆固醇”),同时降低了HDL-C水平(俗称“好胆固醇”)(见表1);且基因模拟的受损GK-GKRP相互作用与MASLD和CAD(冠状动脉疾病)风险增加相关。

一个靶点,60年的“误解”

表1:双样本MR中,基因模拟的受损GK-GKRP相互作用与脂质代谢的相关性(图片来源:Cardiovascular Diabetology)
而基因模拟的直接激活GK的数据与之截然相反,不但不会恶化脂质水平,还能显著降低CAD风险(OR 0.69,95% CI 0.54至0.88,P=0.003)以及心衰风险(OR 0.77,95% CI 0.58至1.02,P=0.071)。
总而言之,基因证据表明,GK-GKRP的相互作用受损可能会增加肝脏和心血管疾病的风险,而直接GK激活反而对心血管疾病有保护作用。
至此,长达60年的“误解”,得以解开。
 

03 

正名之后:GKA再获新潜力

寻求真理的过程,并非是一蹴而就的。

一个靶点,60年的“误解”

图4:GK激活对心血管疾病风险的影响研究(图片来源:Cardiovascular Diabetology)
实际上,本次研究属于另一项研究的后续。而前一项研究也同样得出了激活GK对心脑血管疾病有获益的影响(见图5)。

一个靶点,60年的“误解”

图5:第一次MR研究时,基因模拟GK激活与心血管疾病之间的关系(图片来源:Cardiovascular Diabetology)
虽然得到了的结果令人欣喜,但是同时研究团队也注意到了在既往很多GKA的临床试验中明确出现的血脂紊乱副作用(临床终止原因之一),而血脂紊乱又被公认是心血管疾病的风险因素。
于是,后续研究团队大胆地提出了“GK-GKRP相互作用的破坏,而非直接GK激活,才是恶化脂质谱并诱发长期并发症”的猜想,并利用孟德尔随机化框架成功验证了当前的猜想。
研究者认为在既往某些 GKA 的前期临床试验中观察到的高甘油三酯血症很可能是由于GK 激活过程中意外的GK-GKRP相互作用受损所导致。GKA 的开发需要避免干扰 GK-GKRP 的相互作用。
如今看来,根据现有证据,GKA除了可以实现血糖稳态调控,改善胰岛β细胞功能,改善GLP-1分泌外,还有望实现心血管保护。
而华领医药自主研发的多格列艾汀作为目前全球首个且唯一获批的GKA,还有更多临床使用价值和潜在获益可以挖掘。
根据华领官网显示,公司已然开展了多格列艾汀与二甲双胍、恩格列净、西格列汀、胰岛素等多种药物的联用临床试验。而作为基石用药,通过联合用药实现二型糖尿病的“精准治疗”的一直是华领希望探索的方向。
在今年第84届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,华领就展示了多格列艾汀和SGLT-2抑制剂卡格列净联合用药的降糖效果均优于单独用药,且具有协同增效作用等多项成果。不仅如此,该研究也在GKA的心血管获益方面获得了一定的证据。
当然,不仅对于多格列艾汀,上述研究对众多GKA后继研发者,无疑也是重大利好。此次研究明确了在GKA开发中应避免破坏GK-GKRP相互作用,以减少高甘油三酯血症等副作用,指导了后继相关药物研发。
站在巨人的肩膀上,GKA药物研发,即将进入快车道。

参考资料:

  1. Wang et al. Cardiovascular Diabetology (2024) 23:2282.

  2. Wang et al. Cardiovascular Diabetology (2022) 21:192

  3. 国产降糖药创新实录,华领医药的 “海外之声”

  4. 当GKA遇上孟德尔随机化!看新型循证如何证明GKA心血管获益?│走近MR(下篇)(国际糖尿病idiabetes)

  5. 华领医药官网

  6. 其他公开资料

一个靶点,60年的“误解”

封面图来源:《肖申克的救赎》电影海报

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