生产用稳定细胞株构建策略及应用 | 昭衍生物·药时代直播间第4期
【药时代编者按】
本文创作于2023年6月25日。里面的数据可能与今天最新的数据有出入，敬请广大朋友们、同药们理解、谅解。 祝您快乐阅读，周末愉快！~
GLP-1 类减肥药物正在风靡全球， 我国 GLP-1RA类减肥药的市场规模预计在 2030 年达到 约 383亿元 。 全球有两款 G LP-1 减肥药物获批上市，分别是 利拉鲁肽和司美格鲁肽减肥针（ Wegovy） ，国内尚未有 G LP-1 类减肥药物获批上市，今年 6月 3 日， 司美格鲁肽注射液用于治疗肥胖症新适应症上市申请获得 NMPA受理 ，相信不久国内患者也能用上此款网红减肥针。 司美格鲁肽减肥针 Wegovy销售额增长迅速， 2022年全年销售额 约 为 8.74亿美元 ， 2023年第一季度 Wegovy销售额则达 到 约 6.75亿美元，同比增长 225% 。 司美格鲁肽减肥针的畅销表明GLP-1类减肥药物市场空间广阔 ，国内外药企纷纷想抢占这一块蛋糕，包括国际MNC药企礼来、诺和诺德、辉瑞和勃林格殷格翰等，国内药企信达、先为达和恒瑞等。本文主要总结一下主要GLP-1类减肥药物最新进展。 肥胖症市场空间广阔，竞争格局清晰， 目前国内仅一款药物奥利司他获批用于肥胖症 。国内超重 /肥胖人数持续增长，减肥药物存在较大临床需求。 GLP-1受体激动剂减肥效果、安全性较为优异，并具有其他临床获益，因此被国外肥胖症临床指南推荐，在美国各类主流减肥药物中零售处方量占比持续攀升， GLP-1RA 在肥胖适应症中极具前景。 据预测，我国 GLP-1RA类减肥药的市场规模预计在 2030 年达到 383 亿元左右，其中在肥胖人群中的市场规模约 255 亿元，在超重人群的市场规模约 129 亿元。根据 Symphony Health 预测，美国 2022 年主流减肥药零售处方量占比中 GLP-1RA 占比超过 80% ，因此假设我国 GLP-1RA 的使用比例会在 2030 年达到 85% （图 1 ）。
图 1. 国内 GLP-1RA 在肥胖和超重人群中规模预测（资料来源：中信证券研究部预测）
目前全球只有两款 GLP-1类减肥药物被批上市，分别是利拉鲁肽和司美格鲁肽减肥针（图 2），司美格鲁肽（ Wegovy）注射液（ 2.4毫克，每周一次）的减肥适应症于 2021年 6月获得 FDA批准上市，用于 BMI≥30kg/m2或 BMI≥27kg/m2且伴有合并症的肥胖患者，其关键 3期临床显示， 在每周 1次皮下注射治疗 12周后， 2.4 mg剂量组肥胖或超重患者的平均体重减轻 6%左右； 68周时减重 17~18%。
图2. 获批的两款GLP-1类减肥药物
司美格鲁肽在头对头临床试验中打败了利拉鲁肽。在平均基线体重为 104.5 kg的肥胖患者中， 经过 68周治疗后，司美格鲁肽患者的平均体重下降 17.1% ，显著优于利拉鲁肽组患者体重下降 6.6% 的幅度 ，证明司美格鲁肽的减重效果显著优于利拉鲁肽（图 3）。 图3. 司美格鲁肽与利拉鲁肽在减少患者体重效果比较
除了这两款获批的 GLP-1RA类减肥药之外，还有很多减肥药处于临床 3 期，国内也有很多进入临床的减肥药，下面介绍一下主要减肥药进展。 为了增加患者的依从性和接受性，诺和诺德还在积极开发口服减肥药，今年 3月 24 日，诺和诺德公布了更高剂量的口服司美格鲁肽（ 25mg 、 50mg ）与此前已获批的 14 mg 剂量在治疗 肥胖症患者的效果（ PIONEER PLUS IIIb期）： 口服司美格鲁肽 14mg、 25mg 和 50mg 时，体重分别减少 4.5kg 、 7.0kg 和 9.2kg ，该临床试验达到主要终点 。 诺和诺德于 5月 22 日公布了一项 OASIS 1 试验结果： 口服司美格鲁肽 50mg在 68周后 使肥胖或超重成人体重减轻 15.1%（如果所有人都坚持治疗，则减轻 17.4% ） ， 具有统计学意义，而安慰剂组体重减轻了 1.8%。此外，接受口服司美格鲁肽 50 mg 治疗的患者中有 89.2% 在 68 周后体重减轻了 5% 或更多，而安慰剂组为 24.5% 。体重减轻与司美格鲁肽减肥针（ Wegovy） 2.4 mg 在 STEP 1 试验中的体重减轻相当 。 口服司美格鲁肽减肥药正在 全球开展临床开发计划， 包括美国、欧洲、日本和中国， 今年 4月在中国启动的 3 期临床， 计划招募 200名肥胖或超重的成年患者，接受为期 44 周的治疗。入组标准遵循中国对肥胖和超重的 BMI 指数界定，略低于 WHO 的标准。 目前，司美格鲁肽在降糖和减重领域处于领先地方，但是礼来获批的 GLP-1/GIP双受体激动剂 替尔泊肽实力不容小觑 。替尔泊肽 与司美格鲁肽作头对头比较的 SURPASS-2结果显示：减重方面，相较于基线体重，替尔泊肽使受试者平均减重 7.6 kg 、 9.3 kg 和 11.2 kg ，而司美格鲁肽为 5.7 kg （图 4 ） [1] 。 图4. A. 从基线开始40周时的体重变化；B. 显示了体重随时间的变化，括号中显示了40周时基线值的百分比变化
2023年 4 月 27 日，礼来公布了旗下替尔泊肽的 3 期临床研究 SURMOUNT-2 的最新结果： 治疗 72周后，较高剂量（ 15mg ）的替尔泊肽可帮助患者在 72 周内减轻 15.7% 的体重，即 15.6kg ，而较低剂量（ 10mg ）的替尔泊肽可使患者体重减轻 13.4% ，即 13.5kg [2] 。 替尔泊肽展现优异的减重效果，礼来的雄心希望它能多方位打败司美格鲁肽，所以启动多项与司美格鲁肽头对头试验。 4月 21 日，礼来正式注册了替尔泊肽新的 3b 期临床试验 （研究代号 SURMOUNT-5） ，以评估替尔泊肽对比司美格鲁肽（ 2.4mg）在成人肥胖或超重且伴有相关并发症患者中的有效性和安全性 。 礼来：GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂Retatrutide Retatrutide（ LY3437943 ）是礼来研发的 首个进入临床 3期 由 GIP肽骨架改造而成的单肽，含 39 个氨基酸，可在 GCGR 、 GIPR 和 GLP-1R 实现三重激动剂活性，可以通过增加肥胖小鼠的能量消耗和减少的卡路里摄入量来减轻体重（图 5 ） [ 3] 。 图5. Retatrutide的结构
今年 5月 31 日，礼来登记了一项减肥新 3 期临床试验（ TRIUMPH-3 ） ，探索 Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潜力，该 3 期临床将入组 1800 例患者，进行为期 113 周的研究，预计 2026 年初完成。 Retatrutide在治疗 2 型糖尿病的早期临床中表现出优异的降糖、减重疗效，给药 12 周后体重减轻 10.1% （ 8.65 kg ） （图 6 ） 。 图6. Retatrutide在治疗2型糖尿病的早期临床结果
Retatrutide针对不伴有 2 型糖尿病的肥胖患者 2 期临床结果显示，接受 Retatrutide 治疗 48 周后， 最高剂量组患者体重降低 22%-24%，这主要归功于脂肪含量的减少；而针对 2型糖尿病， Retatrutide 最高剂量组患者 Hb1Ac 降低 2% 的同时，体重减轻约 15%-17% ，总体安全性与耐受性和其他肠促胰素疗法相似。 Orforglipron（ LY3502970 ）是中外制药开发的一种可口服的小分子 GLP-1R 激动剂。 2018 年 9 月，礼来与中外制药达成许可协议，以 5000 万美元首付款获得该产品的全球开发权和商业化权。 该产品已于今年 3月在中国申报临床 。 今年 ADA会议上礼来公布了 Orforglipron在 糖尿病和减重两项 2期临床的数据，同时这两项 2 期临床数据同步发表在柳叶刀和新英格兰期刊上。 柳叶刀上报道了 Orforglipron在 12mg 、 24mg 、 36mg 和 45mg 剂量组治疗 26 周分别减重 6.6% （ 6.5 kg ）、 9.6% （ 9.7 kg ）、 9.6% （ 9.5 kg ）和 10.0% （ 10.1 kg ），安慰剂减重 2.2% （ 2.2 kg ），度拉糖肽 3mg 减重 3.7% （ 3.7kg ）， 口服小分子 Orforglipron减重效果明显超过注射的度拉糖肽 （图 7） [ 4] 。 图7. Orforglipron和度拉糖肽减重效果
新英格兰期刊上报道 Orforglipron在 12mg 、 24mg 、 36mg 和 45mg 剂量组治疗 36 周分别减重 9.4% （ 9.8 kg ）、 12.5% （ 13.6 kg ）、 13.5% （ 14.2 kg ）和 14.7% （ 15.4 kg ），安慰剂减重 2.3% （ 2.4 kg ）（图 8 ） [ 5] 。 图8. Orforglipron不同剂量减重效果
勃林格殷格翰：GLP-1R/GCGR双重激动剂Survodutide 勃林格殷格翰 /Zealand在今年美国糖尿病协会（ ADA ）会议上公布了 GLP-1R/GCGR 双重激动剂 Survodutide （ BI456906 ）治疗超重 / 肥胖患者的 2 期临床数据，患者经过 20 周计量爬坡和 26 周维持治疗， 4.8 mg剂量组治疗 46 周后减重 19% ，在接受 Survodutide 治疗的两个最高剂量组中，高达 40% 的受试者体重下降至少 20% 。 Danuglipron是由辉瑞研发的第一个完成 I 期临床试验的口服小分子 GLP-1RA 。辉瑞在去年的 EASD 会议上展示了 Danuglipron 的 两项中期试验（美国 2a期和全球 2b 期试验，均针对 2 型糖尿病患者）的结果： 减重效果来看较高剂量的 Danuglipron在交叉试验的基础上看起来比 Rybelsus 更好 。 5月 22 日，辉瑞在《 JAMA Network Open 》期刊上公布了 Danuglipron 的一项 2 期临床试验结果：每日两次服用 80 mg 、 120 mg Danuglipron 的治疗组，在 16 周内体重减轻了约分别降低 2.04 kg和 4.17 kg ，表明在更短的治疗时间内， Danuglipron 取得了与诺和诺德的 Ozempic 在相关临床试验中显示差不多的减重疗效 （图 9） [6] 。 图9. Danuglipron的一项2期临床试验结果
Carmot Therapeutics：GLP-1R/GIPR双靶点激动剂CT-388 Carmot Therapeutics公布了 其 GLP-1R/GIPR双靶点激动剂 CT-388 （一周一次）超重 / 肥胖 2 期临床数据： CT-388 探索 5mg 、 8mg 、 12mg 、 12mg ， 治疗 4周体重最多减轻 8.4% 。 礼来/信达：玛仕度肽（Mazdutide，IBI362） 长效合成肽玛仕度肽（ Mazdutide， IBI362 ）是信达生物制药与礼来共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物（ OXM3 ）， 也是中国首款进入临床的 GLP-1/GCGR双靶点周制剂激动剂 ，该化合物连接了一个脂肪酰基侧链，可延长半衰期，以实现每周给药 1次。 今年 5月，信达生物公布了玛仕度肽用于减肥的临床 2 期数据： 玛仕度肽 9mg在平均 BMI 34.3kg/㎡的中国肥胖人群中的 减重疗效优效于安慰剂，治疗 24周后玛仕度肽 9mg 组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值达 -15.4% （ 14.7kg ），达到临床主要终点。 信达生物预测，在 2023年至 2024 年初就将提交玛仕度肽的上市申请，后续还将启动 9mg 方案的 3 期临床研究。 先为达：长效GLP-1受体激动剂Ecnoglutide 近日，先为达生物在 ADA年会上公布新型长效 GLP-1 受体激动剂 Ecnoglutide （ XW003 ） 2 期临床和一项 1c 期临床数据的积极结果。 其中用于肥胖患者 2期临床结果显示： 1.2mg、 1.8mg 、 2.4mg 治疗 26 周，体重降低 11.5% 、 11.2% 、 14.7% ，利拉鲁肽 3.0mg组降低 8.8% 。 用于成年超重 /肥胖患者体重管理 1c 期研究结果显示： 每周一次皮下注射 1.8 mg、 2.4 mg 的 Ecnoglutide 或安慰剂治疗 14 周时， Ecnoglutide 组受试者体重较基线降低 8.9% 至 9.5% ， 安慰剂组则为 0.87%（ P<0.0001 ）。在开放治疗延长期间， Ecnoglutide 组受试者体重继续下降，在 26 周时达到 13.2% 至 15.0% 的降幅。 恒瑞医药：小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535和GLP-1R/GIPR双靶点激动剂HRS9531 恒瑞医药公布了小分子 GLP-1R激动剂 HRS-7535 的 1 期临床数据（ NCT05347758 ），单次递增剂量（ SAD ）和多次递增剂量（ MAD ）各 24 例， MAD治疗 29 天体重下降 4.38 kg 。 同时也公布了 GLP-1R/GIPR双靶点激动剂 HRS9531 的 1 期临床数据（ NCT05152277 ）， SAD 部分 60 例， MAD 部分 30 例。在 SAD 中，体重下降呈剂量依赖性， 8.1 mg组第 8 天时平均最大减重幅度为 3.8 kg （ 4.9% ） 。在 MAD中， 0.9~5.4mg 组第 29 天时（治疗 4 周后）的平均减重幅度范围为 4.3~7.7kg （ 6.7%~9.3% ）， 5.4 mg组第 36 天时的减重幅度最大（ 8.0 kg ， 10.0% ） 。 这两项研究均为随机、双盲、安慰剂对照、 SAD和 MAD 的 1 期研究，在健康受试者中观察两种药物的安全性、耐受性、 PK 和 PD 性质，整体表现令人鼓舞。 国内目前只有一款减肥药 奥利司他 获批上市，迫切需要寻找更安全有效的减肥药物。 近几年， G LP-1 类减肥药物大受欢迎 ，世界首富马斯克曾在推特上推荐司美格鲁肽减肥针，一度掀起 G LP-1 类减肥药物减肥狂潮。 全球只有两款 G LP-1 类减肥药物利拉鲁肽和司美格鲁肽 Wegovy 获批上市，司美格鲁肽 Wegovy 在头对头试验中打败了利拉鲁肽成为最畅销的 G LP-1 类减肥药物， 2023年第一季度 Wegovy 销售额则达 到 约 6.75亿美元，同比增长 225% 。 诺和诺德不满足于注射型减肥药，还在积极开发口服司美格鲁肽药物 ，当然其它药企也纷纷加入抢夺这一市场，司美格鲁肽也遭遇了最大的强敌—礼来的替尔泊肽， 替尔泊肽曾在 头对头 试验中打败了 司美格鲁肽 ，近期又开展更多与 司美格鲁肽 P K 的试验。 除此之外，辉瑞、 勃林格殷格翰 、信达、先为达和恒瑞等纷纷加入这一大战， 期待早日有GLP-1类减肥药物在国内上市 。 Re ferences
1.Juan P. Frias et.al, Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2021;385:503-15.
2.Ania M. Jastreboff et.al, Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity, N Engl J Med 2022;387:205-16.
3.Tamer Coskun et.al, LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept, Cell Metabolism 34, 1234–1247
4.Juan P Frias, Stanley Hsia, Sarah Eyde, Rong Liu, Xiaosu Ma, Manige Konig, Christof Kazda, Kieren J Mather, Axel Haupt, Edward Pratt, Deborah Robins, Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study, the lancet June 24, 2023
5.Sean Wharton et.al, Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity, N Engl J Med. 2023 Jun 23.
6.Aditi R. Saxena et.al, Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes A Randomized Clinical Trial, JAMA Network Open. 2023;6(5):e2314493
7. 其它公开资料
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
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