紫薯博士专栏 | 靶向巨噬细胞CD47的肿瘤药物研发进展

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最近,两次收购或产品权益转让交易极大推高了大家对巨噬细胞靶点CD47的期望,其风头俨然赶超当年IDO的热劲。

 
首先是2020年3月3日,吉利德以总值49亿美元收购开发CD47抗体制剂Forty Seven。其核心资产为CD47抗体magrolimab
 
接下来是2020年9月4日,艾伯维天境生物达成高达近20亿美元的CD47抗体lemzoparlimab(也称为TJC4)权益转让协议。据介绍,lemzoparlimab是一种独特的CD47抗体,结合巨噬细胞的同时与红细胞的结合较少,旨在避免严重的贫血常见毒性。这是国内最大的新药权益转让给国外大药企的案例之一,显示国内创新药的一大进步。
 
还是问3年前写巨噬细胞靶点时同样的问题,与“专业选手”T细胞相比,巨噬细胞这个“业余选手”真能搭建自己的抗肿瘤舞台吗?

 

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(图片来源:网络。版权归拥有者)

 

巨噬细胞的两面性

 

巨噬细胞根据功能分类,可笼统分为M1和M2两大类型 (细分起来,可以超过20 几类)。M1巨噬细胞主要参与炎症反应、识别、吞噬外来侵入物(包括变异肿瘤细胞)及清除体内细胞碎片。M2巨噬细胞主要参与免疫抑制及愈伤组织修复,同时也容易被癌细胞劫持,帮助癌细胞生长和转移。

巨噬细胞的极性取决于疾病发生的阶段、所涉及的组织、甚至宿主微生物的状态。体现在对肿瘤关系上,巨噬细胞也许就是早期杀伤肿瘤,晚期时经常辅助肿瘤生长或转移,是个典型的两面派。

 

巨噬细胞靶点药物进展

大多数情况下,肿瘤相关巨噬细胞(TAM,tumor associated macrophage)都是不是驱动致癌因素,而是“从犯”、“协犯”,所以更多时候靶向TAM是帮助它转性,从M2类型转化成M1类型,让巨噬细胞从助癌变成抑癌,从“不吃”变成“吃”癌细胞。
靶向巨噬细胞的潜在靶点较多,临床上进展较快的主要靶点有:CD47 (当下的火热)、CSF-1R (曾经的大热)、CD40、巨噬细胞微环境趋化因子等。
 

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Macrophage-targeting antitumour treatment approaches

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与3年前相比,靶向巨噬细胞的靶点CSF1R小分子激酶抑制剂也总算结了个果,这里也简单更新一下近期的进展。

 

CSF-1R靶向药物

 

CSF-1R曾经是靶向巨噬细胞研究最成熟、最热门的靶点之一。CSF-1R 属于络氨酸受体激酶,仅限制在单核细胞系,如巨噬细胞表面表达,其主要配体CSF-1与之结合后可以促进巨噬细胞的快速生长、分化。在多种肿瘤,如乳腺癌肝细胞癌等中发现,高CSF-1或CSF-1R表达水平与不良生存预后呈正相关。

 

CSF-1/CSF-1R信号通路在一类罕见的腱鞘巨细胞瘤(TGCT,tenosynovial giant-cell tumor)是驱动致癌因素。这类细胞瘤主要发生在关节部位,主要是膝关节。发病人群较为年轻,平均年龄为35岁左右。目前主要治疗手段是手术,但复发率比较高,患者讫需新的治疗方案。TGCT致病机理主要是少量位于滑膜衬里的细胞由于配体CSF-1的染色体移位,造成其持续过量表达,从而吸引、招募过多的巨噬细胞,造成局部的组织增生。早前,这类疾病还划归于自身免疫疾病,叫色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS,pigmented villonodular synovitis),也是有道理的。

 

靶向CSF-1R的策略可以用大分子抗体靶向受体CSF-1R,或CSF-1配体,也可以设计小分子靶向激酶活性区域。

曾经领先的CSF-1R抗体是Roche的emactuzumab(RG7155),小分子是Plexxikon 的pexidartinib(PLX-3397)。
罗氏的CSF-1R的抗体emactuzumab具有极高的活性。在TCGT的临床试验中也表现出积极的应答率86%(24/28)。其中两例患者达到完全缓解。进一步证明了CSF-1R信号通路的可靶向性。Emactuzumab的副作用主要包括面部水肿(眶周水肿)、乏力和瘙痒等。不幸的是2018年10年17日,罗氏决定终止emactuzumab 的开发。尽管其单药疗效在TGCT非常积极,但患者人群太小。特别是罗氏在与PD-L1的组合疗法中没有看到理想的效果,认为与其核心资产发展方向不符,将其放上了货架待售。2020年8月13日,英国的Celleron Therapeutics 收购了emactuzumab的所有全球开发权益。

小分子CSF-1R的激酶抑制剂在TCGT患者人群同样表现出优异的临床数据。2019年8月2日,FDA批准第一三共收购Plexxikon得到的pexidartinib用于伴有严重发病或功能受限且不宜通过手术改善的腱鞘巨细胞瘤成人患者。Pexidartinib是第一种批准用于TGCT患者的靶向疗法。治疗25周后,ORR为38%(这个远低于罗氏的抗体疗法,可能是受CSF-1的反馈抑制的影响,降低了pexidartinib的活性)。

除了上面提到的TGCT,CSF-1R单用在其它诸多实体瘤临床试验也在开展。目前得到的初步数据不是很积极,单用效果非常有限。CSF-1R的靶向潜力更多的应该是联合用药。但找到一个合适的搭档和适应症也面临严峻的挑战。诺华最近两年开展了多个联用临床试验,期待能够找到一些突破口。
CD47靶向药物

 

CD47–SIRPα信号通路在调控巨噬细胞的吞噬过程中起关键作用。CD47和SIRPα均属于免疫球蛋白超家族的成员,分别在巨噬细胞和候选目标细胞中表达。在结合CD47后,SIRPα作为对接蛋白,结合SHP1和SHP2磷酸酶,从而抑制细胞内信号,并由此负调控吞噬作用。因此,CD47的生理作用表现为发布“不要吃我”(Don’t eat me)的信号 。

在正常生理情况下,CD47蛋白存在于很多健康细胞的表面,通过和巨噬细胞表面的SIRPα (Signal regulatory protein-α) 结合来告诉巨噬细胞不要去“吞吃”它们,从而保护健康细胞不被清除,有助于在生理条件下正常细胞的免疫耐受性。当细胞老化或病变时,细胞表面就会逐渐丧失CD47,巨噬细胞从而能够识别并处理掉衰老或病变细胞[12]。

而很多肿瘤细胞劫持了这个保护机制,通过在细胞表面大量表达CD47,直接导致巨噬细胞不但同肿瘤细胞能够和平共存,而且还会通过促进肿瘤内血管增殖,抑制效应T细胞发挥作用,促进肿瘤细胞扩增和生长,完全把肿瘤细胞当成自身的愈伤组织来养,所以肿瘤也被称为“永不痊愈的损伤组织”。

Targeting the CD47-SIRPα pathway in cancer

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靶向CD47–SIRPα通路的策略主要有两种,CD47的抗体或SIRPα–Fc重组蛋白或抗体。两种方法均得到临床前的疗效验证。目前多于10家公司正在开展靶向CD47-SIRPα信号通路的临床试验。临床前,且接近临床的资产可能超过20家。之前初步临床结果好像还不支持靶向CD47的单用疗效。

CD47 targeted agents at macrophage in clinical trials

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直到年前,CD47的抗体的单药效果都非常有限,特别是对实体瘤效果更是非常微弱,零星。多个公司都已经放弃了其CD47 的抗体资产,包括新基的CC-90002。

 

靶向CD47的幸福时光也就在坚持中说来就来了。

 

在去年底的ASH年会上,Forty Seven开发的CD47抗体Magrolimab大放异彩,在一个与阿扎胞苷联用一线治疗AML患者的小型临床试验中,ORR达到64%;在一线高危MDS患者中产生92% 的应答率。这个积极的临床结果直接导致在今年“风筝飞满天”的日子——3月3日,吉利德以总值49亿美元收购了Forty Seven。
Magrolimab的成功一方面可能选对了联用伙伴,即核酸类抗癌阿扎胞苷。阿扎胞苷是DNA甲基转移酶抑制剂,也可归于表观遗传药物。同时,也可能选对了血癌这个适应症。同时,其给药也颇有创新,先用低剂量的CD47抗体清除衰老的红细胞,这些衰老的红细胞通常表达较低的CD47,相对容易清除,而新生和年轻的红细胞表达的CD47较高,这时产生的贫血毒性相对轻微,短暂。而高剂量常规用药前再用药物增加红细胞数量,可以减少贫血毒性。
接下来在2020年5月25日,Surface Oncology在ASCO上公布了其一期临床数据。总共招募了46个患者,45个为实体瘤(败笔,没有多招募血癌患者)。最常见的治疗相关不良事件是疲劳(43%)、头痛(35%)和发热(30%)。没有发现严重的贫血。没有部分或完全应答患者。说明单药靶向CD47,实体瘤可能不工作,抑或抗体活性不够。
2020年11月9日,天境生物在2020 癌症免疫治疗年会(SITC)上报告了其CD47单克隆抗体lemzoparlimab的1期临床试验数据(Abs #385)。该1期临床设计是一个开放式、多中心、多剂量的研究,分为两个部分。第一部分包括单药剂量爬坡递增,然后是递增剂量范围内的两种单独的联合用药方案(第1b部分联用派姆单抗,第1c部分联用利妥昔单抗)。第二部分是联合疗法中的剂量扩展研究。单药剂量爬升共招募了20名患者,lemzoparlimab每周耐受剂量高达30 mg / kg,无需启动预先给药策略。没有发现剂量限制毒性。
Lemzoparlimab单药治疗实体瘤方面初现曙光,截止到2020年11月10日,已经初步观察到Lemzoparlimab的治疗响应,包括1例PR、3例SD。部分缓解(PR)的转移性黑色素瘤(肝转移)患者为74岁男性,此前经过6个月O药Opdivo)单药和Opdivo+Yervoy的联合治疗。Lemzoparlimab治疗第3个周期的第一天患者病情出现缓解,目前患者处于持续缓解阶段。

 

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(图片来源:天境生物官网。版权归拥有者)

Lemzoparlimab治疗的1例PR和3例SD,为目前CD47抗体或SIRPα融合蛋白单药治疗实体瘤的最佳数据。Forty Seven的magrolimab在20mg/kg治疗实体瘤或淋巴瘤有5%的ORR;ALX Oncology的ALX148(高亲和力SIRPα融合蛋白)在10mg/kg剂量组治疗实体瘤未观察到响应(N=15)。随着研究的继续,lemzoparlimab有望获得更好的数据。
艾伯维对CD47的兴趣可能很大程度上想拿自己明星产品Bcl-2 选择性抑制剂venetoclax与CD47抗体联用,以期在AML上更上一层楼。就在今年上个月,FDA刚刚正式批准了venetoclax与阿扎胞苷联用在75岁以上一线AML患者,或者因合并症不适合强化诱导化疗的患者。疗效是基于一级终点总体生存率(OS)的改善而确定的。Venetoclax加阿扎胞苷治疗的患者中位OS为14.7个月(95% CI:11.9,18.7),而阿扎胞苷加安慰剂组为9.6个月(95% CI:7.4,12.7),HR为0.66(95% CI: 0.52, 0.85;p<0.001)。Venetoclax与阿扎胞苷的联用在AML上已经效果显著,同时这也成为一个非常高的新标准,大大推高了CD47与venetoclax联用胜出的难度。
2020年11月11日,信达生物也于SITC上公布了其靶向CD47抗体letaplimab(IBI188)的一期包括20名患者的临床数据。结果显示整体耐受性良好,总体贫血发生率为15%。Letaplimab单药也在此项研究中观察到了一定的抗肿瘤活性,其中包括几例患者获得了较长时间的疾病稳定。
同期,康方生物也在SITC上公布了其CD47单抗AK117的1期临床研究结果。各队列受试者对药物耐受性良好。受试者外周血T细胞的CD47的受体占有率在3mg/kg QW队列达到并维持100%的水平。

靶向CD47的配体SIRPα也是激活巨噬细胞抗肿瘤活性的一个有效策略

Trillium于2020年1月7日更新了其候选药物TTI-621的一期200名患者的临床数据。单药使用有应答,还不错,虽均较低,包括在CTCL(cutaneous T-cell lymphoma)ORR19% (8/42);PTCL(peripheral T-cell lymphoma) ORR 18%(4/22)。一个不太好的迹象是在DLBCL,TTI-621单药应答29% (2/7),与利妥昔单抗合用应答为24% (6/25),虽然患者数量还少,但没有看到明显的联用增益效应,不是好事。也许CD20的抗体利妥昔单抗不是一个好搭档,但总体来看,利妥昔单抗的过往联用记录多是非常积极的。当然还需要更多数据来确认联用效果。花街最近也非常看好Trillium,公司股价从一年前的3毛到了今天的17块,市值也18亿美元了。

ALX Oncology于最近的ASCO上公布了其SIRPα 融合蛋白ALX148的最新一期89人的联用临床数据 (Abs #3056)。ALX148联用K药pembrolizumab) (n=20), ORR 20%,联用trastuzumab (n=19),ORR 21%。没看到单药数据,看着不是很积极,但市场非常认可。官网上显示17人的小公司,最近估值飙升,市值已经27亿美元。
靶向CD47的配体SIRPα也是激活巨噬细胞抗肿瘤活性的一个有效策略

 

Trillium于2020年1月7日更新了其候选药物TTI-621的一期200名患者的临床数据。单药使用有应答,还不错,虽均较低,包括在CTCL(cutaneous T-cell lymphoma)ORR 19%(8/42);PTCL(peripheral T-cell lymphoma)ORR 18%(4/22)。一个不太好的迹象是在DLBCL,TTI-621单药应答29%(2/7),与利妥昔单抗合用应答为24%(6/25),虽然患者数量还少,但没有看到明显的联用增益效应,不是好事。也许CD20的抗体利妥昔单抗不是一个好搭档,但总体来看,利妥昔单抗的过往联用记录多是非常积极的。当然还需要更多数据来确认联用效果。花街最近也非常看好Trillium,公司股价从一年前的3毛到了今天的17块,市值也18亿美元了。

ALX oncology于最近的ASCO上公布了其SIRPα 融合蛋白ALX148的最新一期89人的联用临床数据(Abs #3056)。ALX148联用pembrolizumab (n=20),ORR 20%,联用trastuzumab (n=19),ORR 21%。没看到单药数据,看着不是很积极,但市场非常认可。官网上显示17人的小公司,最近估值飙升,市值已经27亿美元。

 

靶向CD47的毒副作用及潜在解决方案

 

与靶向CSF-1R相比,靶向CD47可能会产生更多的靶向相关毒副作用。特别是红细胞上有CD47高表达,打破红细胞表面的保护信号,导致巨噬细胞错误地清除健康的红细胞,从而诱发贫血症。其它细胞也有较多的CD47 表达,如淋巴细胞、血小板、胎盘、肝和脑细胞等。靶向CD47也会引起高胆红素血症、血小板减少症等副作用。临床试验过程中需要密切监视对这些健康细胞,组织可能的毒性损伤。

同时,大多数细胞都表达CD47 “不要吃我”的信号,这样为了持续有效地抑制巨噬细胞上的CD47,需要消耗更多的药物靶向到大量正常细胞,就会造成一个比较严重的“抗原沉默”效应。这在增加毒副作用的同时,也会增加抗体药物的使用量。

Potential methods of avoiding the side effects of anti-CD47 treatments

 

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一个可以扩大治疗窗口的策略是使用双特异抗体技术,用一个肿瘤特异性抗原富集CD47抗体。如CD47/CD20、CD47/CD19等。笔者特别看好靶向CD47/CSF-1R 双特异抗体,既可以增强巨噬细胞“吃”肿瘤活性,因为与CD47的广谱表达不同,CSF-1R主要限制在巨噬细胞表达,也许可以起到富集到巨噬细胞的作用,进一步减少贫血的副作用。

 

巨噬细胞的其它靶点

 

肿瘤细胞可以通过表达趋化因子CCL2、CCL5、CXCL12等促进MDSC和巨噬细胞向肿瘤区域迁移,通过阻断这些招募通路,可以减少肿瘤浸润区域中的MDSC和促肿瘤特性的巨噬细胞数量。早期临床试验表明,CCL2抗体Carlumab在乳腺癌肺癌等实体瘤患者中虽然耐受良好,单用却没有获得有效缓解。进一步表明,也许组合疗法才能更好的发挥靶向巨噬细胞的作用。

激动剂型的CD40抗体能够有效的转化M2巨噬细胞成为M1类型的巨噬细胞,从而起到抑制肿瘤生长、转移的作用。CP-870893与化疗药物联用,在胰腺癌临床试验中表现出不错的活性。

 

小 结

 

巨噬细胞是肿瘤先天性免疫生态的重要组成部分之一,在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着关键作用。

3年前的巨噬细胞热门靶点CSF-1R虽然也结了果,但联用效果远远没有达到预期。现在巨噬细胞又借着CD47升上云端。从初步的临床试验结果来看,巨噬细胞这次自搭舞台的表演机会仍旧不是很多。但是找到一个强力搭档,唱“东北二人转”的机会大增。而“二人转”的市场空间也可以很大,已经看到多个公司估值借此飙升。

同时,肿瘤或血液中CSF-1、CD47的表达量也许是不错的巨噬细胞预测标记物,用来指导组合疗法患者的选择,特别是实体瘤。

 

共享舞台才是巨噬细胞靶向药物的未来,包括靶向CD47。找到合适的联用伙伴和适应症绝非易事,好在靶向CD47的好搭档已经在路上,未来可期。

期待中国团队在CD47新药研发领域里传来更多的好消息!

 

参考文献:

1. Immunotherapy: Macrophages steal the show. Villanueva MT. Nat Rev Cancer. 2017, June 23; 17(7):396-397.

2.PD-1 expression by tumour associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity. Gordon, S. R. et al. 2017, Nature. 545, 495–499.

3.In vivo imaging reveals atumor-associated macrophage mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Arlauckas, S. P. et al. Sci. Transl Med. 2017, 9, eaal3604. 

4.Cooperation of immune lymphoidcells with macrophages in tumour immunity. Evans, R. & Alexander, P. Nature.1970, 228, 620–622.

5.Effects on in vitro tumor growth of murine macrophages isolated from sarcoma lines differing in immunogenicity and metastasizing capacity. Mantovani, A. 1978, Int. J. Cancer 22, 741–746.

6.Tumour-associated macrophagesas treatment targets in oncology. Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P. Nat Rev Clin Oncol. 2017, Jul;14(7):399-416.

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8. Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy. Ries CH, et. al. Cancer Cell. 2014, 25(6):846-859.

9. CSF1R inhibition with emactuzumab in locally advanced diffuse-type tenosynovial giant cell tumours of the soft tissue: a dose-escalation and dose-expansion phase 1 study. Cassier PAet al. Lancet Oncol. 2015, 16(8):949-956.

10. Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor. William D. Tap, M.D., Zev A. Wainberg, et. al. N Engl J Med. 2015, 373:428-437.

11. CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Kojima Y, et al. 2016, Nature 536:86-90.

12. CD47 blockade as another immune checkpoint therapy for cancer. Vonderheide RH. Nat Med 2015, 21:1122-1123.

13. Phagocytosis checkpoints as new targets for cancer immunotherapy. Feng Mingye,et al. Nature Reviews Cancer. 2019, volume 19, pages 568–586.

14. Advances in Anti-Tumor Treatments Targeting the CD47/SIRPα Axis. Zhang, Wenting. et al. Front Immunol. 2020, 11: 18.

15. Sukhbir Kaur, Kyle V Cicalese, Rajdeep Bannerjee, David D Roberts. Preclinical and clinical development of therapeutic antibodies targeting functions of CD47 in the tumor microenvironment. Antibody Therapeutics 2020, tbaa017.

16. 天境生物在2020年SITC(癌症免疫治疗学会)年会公布其差异化优势的CD47单克隆抗体Lemzoparlimab的1期临床研究结果

17. 信达生物在2020年SITC线上大会公布CD47单抗IBI188(Letaplimab)单药治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床研究结果

18. 康方生物公布CD47单抗(AK117)最新进展 低剂量即实现最大受体占位

19. 其它公开资料

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