肺癌EGFR靶向药奥希替尼(Osimertinib,TAGRISSO)赢者通吃?

原文始发于微信公众号(药时代):肺癌EGFR靶向药奥希替尼(Osimertinib,TAGRISSO)赢者通吃?

撰文 |紫薯

2018年9月12日

肺癌EGFR靶向药奥希替尼(Osimertinib,TAGRISSO)赢者通吃?

EGFR激酶抑制剂简介

表皮生长因子受体EGFR)突变的发现以及随后EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)敏感突变基因型定向治疗效果的证明标志着非小细胞肺癌(NSCLC)精准医学时代的到来。与一线铂类化疗相比,第一代和第二代EGFR TKI,包括厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)和阿法替尼(Afatinib),表现出卓越的疗效和更好的安全性,代表了目前EGFR突变的晚期NSCLC患者的护理标准。然而,多数肿瘤总是发展出对EGFR TKI的获得性耐药,从而限制了这些药物的长期功效。EGFR基因外显子20中的门控突变T790M是一代EGFR TKIs获得性耐药的最常见机制,比例达到50%

奥希替尼(Osimertinib)是第三代非可逆的EGFR TKI,旨在靶向EGFR TKI致敏突变和门控突变T790M,同时保留野生型EGFR的正常生理活性。基于其早期I期和II期试验中显示的明显的临床活性和良好的安全性,Osimertinib2015年获得美国FDA的加速批准,二线用于治疗EGFR T790M突变阳性耐药患者。来自IIIAURA3试验的近期结果证明了Osimertinib优于铂类双联化疗标准,用于治疗晚期一线EGFR TKI治疗后疾病进展,且EGFR T790M突变阳性肺癌患者,最终建立了第三代TKI作为二线耐药的护理标准。

最近的FLAURA临床实验则显示Osimertinib在一线用于非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者,与原先一代药物ErlotinibGefitinib相比表现出显著的临床获益提高,并于今年早些时候获得FDA批准一线用于EGFR敏感突变的患者。

Osimertinib的临床表现如此亮丽,它能够做到赢者通吃吗?

笔者这里简单小结一下Osimertinib的临床数据及最新耐药机制进展及对策,浅议一下Osimertinib脱颖而出的内在原因。

EGFR pathway and mechanism of action of osimertinib

肺癌EGFR靶向药奥希替尼(Osimertinib,TAGRISSO)赢者通吃?

Osimertinib二线临床应用疗效数据及耐药机制

Osimertinib的临床开发囊括了所有的FDA加快药物开发的优惠政策,包括孤儿药,突破认证疗法(BTD),快速审批通道,优先审批,以及加速批准,整个临床开发只用了2年半,创造了最快的抗癌药临床开发开发记录。

Osimertinib获得加速批准后,在T790M突变阳性患者中比较Osimertinib与标准培美曲塞/顺铂双联化疗(pemetrexed platinum-doublet)的随机IIIAURA3试验表明,与无进展生存期(PFS)仅为4.4个月的化疗相比,Osimertinib具有10.1个月的PFS[风险比(HR0.30; 95%置信区间(CI),0.23-0.41; P <0.001]。值得注意地是,在中枢神经系统(CNS)转移患者中也观察到优越的PFS8.54.2个月;HR 0.32; 95CI0.21-0.49)。AURA3确认了更高的客观缓解率(ORR)(71%对比31%,P <0.001),并且Osimertinib组的安全性更好(发生3级或4级,23%对47%)

最近,JAMA Oncology报道了迄今为止人群最多的Osimertinib二线使用耐药机制研究。

在这项接受肿瘤新一代测序的143例晚期NSCLC患者的队列研究中,EGFR T790M突变的丧失经常与早期治疗失败直接相关,非常令人感到意外。

在评估的143名对Osimertinib耐药进展后的患者中,41个患者样品中获得了肿瘤新一代测序数据。在耐药时维持T790M突变的13名患者(32%)中,9名患者(22%)观察到EGFR C797S,这个与以前的报道的比例类似,说明C797S耐药突变的比例不是很高,约占五分之一。令人意外地是,这9名患者全部位于PFS最长的16名患者中间,显示C797S耐药突变的发生是一个良好的临床获益指标。诺华的EGFR四代别构抑制剂EAI045在细胞水平对T790M/C797S表现出不错的活性,但在动物模型中单用却没有疗效。总之,临床实验中尚无有效的新一代EGFR TKI能够有效克服T790M/C797S双耐药突变。

28T790M突变缺失的个体(68%)中,检测到一系列竞争性旁路耐药机制,包括MET基因扩增4例)、PIK3CA突变、获得性KRAS突变、可靶向致癌基因融合EML4-ALKFGFR-TACCBRAF-ESYT2,等。T790M丢失的患者进展停药时间较短(6.115.2个月),表明可能有预先存在的耐药性克隆,能够较快发展成主要耐药机制。

同时,有多达6名患者出现小细胞肺癌(SCLC)耐药组织类型转换。一般来讲,小细胞肺癌比非小细胞肺癌更难治疗,也缺少可靶向的驱动耐药突变。最近BMSPD-1免疫抗体Opdivo获批用于小细胞肺癌,ORR达到20%,小细胞肺癌转化也许是个因祸得福的选择。

最后,根据肿瘤的异质性,文章总结T790M耐药也许可以归纳为两种情况,一种T790M是主要耐药机制,在Osimertinib治疗后耐药机制多为C797S。另一种T790M为次要耐药机制,另有其它耐药机制共存,比如,SCLC耐药转换,也许是由于SCLC本身就存在少量克隆,等NSCLC细胞克隆被抑制后,SCLC逐渐变成主要克隆群体。

鉴于Osimertinib耐药机制的分散性,液体活检ctDNA下一代测序变得更加重要,可以方便,快速地鉴定耐药机制,以便及时选取可行的后续治疗方案。特别是,相当一部分耐药患者不再受EGFR驱动致癌突变控制,新的肿瘤克隆可能会从免疫疗法中获益。

Osimertinib acquired resistant mechanisms (second line)

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Early Time to Treatment Discontinuation (TTD) in 41Patients With T790M Loss at Osimertinib Resistance

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Osimertinib一线应用数据及耐药机制

末线变前线,后队变一队是靶向疗法药物开发的一个新趋势。近来最成功的例子就是罗氏的ALK抑制剂Alectinib(艾乐替尼)Alectinib最初获批用于二线治疗非小细胞肺癌ALK融合突变阳性的耐药患者,跟在一线ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)之后,与其它的二线ALK抑制剂相比,如辉瑞的Ceritinib,或AriadBrigatinib,并没有特别突出的地方,PFS均为10个月左右。可是在转入一线之后,与Crizotinib相比,AlectinibPFS整整提高了3倍有余,最新报道达到34.8个月,是最成功的二线变一线的典范。

后来的靶向药物与早代的药物相比,多数具有更高的活性和选择性,骨架也多有不同,而Osimertinib具有非常好的药学特性,从二线推到一线也非常成功。

早期的FLAURA临床试验显示,Osimertinib组的中位PFS20.5个月,显著长于第一代EGFR-TKI组的历史数据,约为翻倍。

随机化阶段FLAURA三期临床试验证实,中剂量Osimertinib PFS18.9个月(95CI15.0-26.1个月),显著高于第一代EGFR-TKI的前标准治疗,吉非替尼或厄洛替尼的10.2个月。

基于优异的一线临床数据,Osimertinib今年早些时候获得FDA的批准用于一线EGFR敏感突变的患者。

Osimertinib clinical trials

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与上面介绍到的Osimertinib二线耐药机制相比,一线耐药机制有什么不同吗?

在最近的一项有关Osimertinib一线应用的进展耐药研究中,38名患者的血浆样本液体活检显示,50%没有可检测到的循环肿瘤DNActDNA)。19例患者中有9例具有确定的耐药机制,包括MET的扩增(n= 1; EGFRKRAS的扩增(n= 1; MEK1KRASPIK3CA突变(每个n = 1;EGFR C797S突变(n = 2; JAK2突变(n= 1;HER2外显子20插入(n = 1)。未检测到获得性EGFRT790M门控突变。总体旁路耐药突变类型与二线耐药机制比较类似。而EGFR获得性耐药突变主要也是EGFR C797S,并且没有与T790M一起出现,因而能够被一代EGFR TKI克服,从而形成一个良性用药循环。

对于在Osimertinib耐药机制中出现的较高比例的MET基因扩增,多个公司正在积极开发METEGFR TKI合用的临床研究,用来克服由MET引起的耐药,包括阿斯利康与和记黄埔合作开发的MET抑制剂Savolitinib,德国默克的Tepotinib,以及诺华的Capmatinib。诺华最近在临床肿瘤杂志(JCO上报道了由吴一龙教授主导的Capmatinib组合疗法的最新临床进展,二期招募了100EGFR耐药患者,利用MET基因拷贝数大于等于6的入选标准时,与一代EGFR TKI Gefitinib合用,ORR达到47%,数据非常积极。当利用免疫组化3+作为入选标准时,ORR较低,为32%。这个适应症应该是MET小分子抑制剂一个不错的突破点。

Osimertinib一线通吃还是贯续用药?

Osimertinib凭借优异的临床数据,相继获得FDA批准用于二线T790M耐药患者,及一线非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者。那么Osimertinib能够取代一代,二代EGFR TKIs,从而全面接班,挺进一线,赢着通吃吗?

PFS来看Osimertinib的一线PFS数据为18.9个月,而一代EGFR TKI 10.2个月加二线Osimertinib PFS 10.1个月,共20.3个月,二者数据相当。单从PFS数据看难以取舍何种用药方案为优。

从耐药机制看Osimertinib用于一线,或二线的旁路耐药机制类似,均需通过组织活检,或液体活检来鉴定驱动耐药突变,从而指导选择合适的靶向药,或者免疫疗法。而Osimertinib用于一线,或二线的获得性耐药突变均包括主要突变C797S。当Osimertinib用于二线时,C797S突变总是与门控突变T790M共存,迄今为止,尚无有效的下一代药物能够克服T790M/C797S双突变。而Osimertinib用于一线时,其C797S不与T790M共存,而这样的获得性耐药突变能够被一代,或二代EGFR药物如Erlotinib,或Gefitinib等克服。从这一点看,支持Osimertinib的一线优先用药,获得性突变后仍旧有药可用。

从药物社会经济学与支付来看,一代EGFR TKI专利已经或即将到期,必然会伴随价格的大幅下调,继续使用一代EGFR药物,能够大幅节约成本,减轻支付方的压力,同时,目前来看,也不降低总体临床获益。从这个角度看,支持一代用药,耐药后Osimertinib二线的贯续用药。

Osimertinib脱颖而出的内因探秘

Osimertinib与其它三代EGFR不可逆的抑制剂相比,无论疗效还是安全性都高出一头。究竟是什么原因使得它脱颖而出呢?

阿斯利康官方的解释有两个:一个是Osimertinib有更高的脑通透活性。脑转移是NSCLC患者的常见问题,大约30%EGFR一代TKI会有严重的脑转移,从而导致耐药进展。Osimertinib具有较好的BBB活性,与一代的EGFRTKI,以及ClovisRociletinib的低脑通透活性不同,并且在临床实验得到验证。另一个是Osimertinib具有更高的选择性,特别是不抑制IGFR,因而不具有Rociletinib类似的高血糖副作用,从而严重影响了临床有效剂量的爬升。Rociletinib的高IGFR活性在临床上表现出的不良反应是其不能够进一步提高剂量的主因之一。

Osimertinib当年齐头并进临床竞争的ClovisRociletinib已经终止了进一步开发。后面主要的竞争对手诺华的NazaitinibEGF816),及辉瑞的MavelertinibPF-06747775)似乎也有些后继乏力。辉瑞去年ESMO发表的初步数据ORR不是很理想(虽然样本很小),怕是要归于Rociletinib的水准,即数据尚可,却无竞争力。诺华的PFSOsimertinib最为接近,如果能够进一步提高ORR,也许能够接近Osimertinib

Osimertinib的总体骨架结构与其它三代不可逆的抑制剂有许多类似之处,但独特的地方也非常明显,也许还有不可知的药化因素促成了Osimertinib的大放异彩。

Third-generation EGFR TKIs in clinical development in NSCLC (T790M)

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小结

Osimertinib一线数据发表评论的文章今年短时间内就超过10篇,其中发表在新英格兰杂志上的就有4篇。

一片叫好声。

如果不考虑支付成本,好像从PFS长短、耐药机制、可持续良性用药循环来看,更支持Osimertinib的一线使用。更多的生存获益数据也许能够提供更加清晰的证据,指导理性贯续用药的次序。Osimertinib即使不能赢者通吃,也没有给别人留下多少空间了

参考文献:

1.Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. Oxnard GR., Hu YB, Mileham KF., et al. JAMA Oncol.2018. August 2, online. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969.

2.Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Ramalingam SS, Yang JC, Lee CK, Kurata T, Kim DW, John T, Nogami N, Ohe Y, Mann H, Rukazenkov Y, Ghiorghiu S, Stetson D, Markovets A, Barrett JC, Thress KS, Jänne PA. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):841-849. doi: 10.1200/JCO.2017.74.7576.Epub 2017 Aug 25.

3.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. N Engl J Med 2018;378:113-25.

4.Osimertinib or Platinum/Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. N Engl J Med 2017;376:629-40.

5.Phase Ib/II Study of Capmatinib(INC280) Plus Gefitinib After Failure of Endothelial Growth Factor Receptor(EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. Wu YL, Zhang L, Kim DW, Liu X, Lee DH, Yang JC, Ahn MJ, Vansteenkiste JF, Su WC, Felip E, Chia V, Glaser S, Pultar P, Zhao S, Peng B, Akimov M, Tan DSW. J Clin Oncol. 2018 Aug 29: JCO2018777326. doi: 10.1200/JCO.2018.77.7326. [Epub ahead of print]

6.Osimertinib, the winner, but cannot yet take it all. Yoon Shinkyo et al. Annals of Translational Medicine. 2018;6(3):61.

7.Preclinical comparison of osimertinib with other EGFR-TKIs in EGFR-mutant NSCLC brain metastases models, and early evidence of clinical brain metastases activity. Ballard P, Yates JW, Yang Z, et al. Clin Cancer Res.2016;22(20):5130–5140.

8.Next-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors for Treating EGFR-Mutant Lung Cancer beyond First Line. SullivanI, Planchard D. Front Med (Lausanne). 2017 Jan 18;3:76. doi:10.3389/fmed.2016.00076. Review.

延伸阅读:

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Structures of first-, second- and third-generation EGFR inhibitors

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