原创 | 靶向药物间歇给药临床进展大利好?

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原创 | 靶向药物间歇给药临床进展大利好?

撰文 |紫薯

2017年6月19日

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原创 | 靶向药物间歇给药临床进展大利好?

靶向药物间歇给药临床进展大利好?

肿瘤靶向疗法目前的标准用药方案是连续给药,直到进展或不耐受。众所周知,靶向疗法的特点是应答率高,见效快,但最大的短板和诟病就是绝大多数情况下会出现耐药性,能够治愈的情况很少。

个人觉得,从进化选择压力的角度看,既然不能治愈,那么持续的单药选择压力可能会造成更早、更快的突变和耐药的产生。间歇给药也许能够带来获益。但这样的临床试验,真正能够开展是非常困难的,说服患者停用有效的靶向药物首先就得面临巨大的困难,临床医生也会担心停药会造成肿瘤的报复性快速生长而造成失控,即时有耳闻的“tumor flare”,药企估计也没有多大动力资助这样的临床试验。

而最近发表在JCO上的Ornstein等人的文章真的就做成了这样的临床试验[1],给我们带来宝贵的临床试验数据和一个大大的潜在的惊喜!

这个应该是第一次系统的,前瞻性的(prospective)靶向药物间歇给药可行性的临床试验设计。

Ornstein等人选取VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib在转移性肾细胞癌(mRCC)上进行临床试验。靶向血管生成靶点VEGFR虽然比化疗药物的毒性有所改善,但总体来讲,毒性还是很大。研究者最初目标是很明确的:保持对疾病控制的同时,评估间歇给药对疗效,特别是生活质量的影响,从而判断间歇给药的可行性。

入组患者均为初治(naïve),透明细胞mRCC (n=37)Sunitinib首先统一进行四个治疗周期(每天一次,50毫克,4周接受治疗,2周停药)。四个周期后的肿瘤负荷(TB)减少≥10%的患者,符合间歇给药试验标准(n=20),停药,每两个周期再扫描检测TB。如果TB增加≥10%,则重新接受Sunitinib治疗,否则一直停药。如此循环。

间歇给药Sunitinib,直至持续疾病进展,或发生不可接受的毒性。主要目标是可行性,定义为符合条件的患者接受间歇性治疗的比例。

Lauren C. Harshman在同期也发表了编委评论,高度赞扬了该临床试验的重要意义。当然,Harshman也提出了众多的试验设计改进建议[2]。我们这里就多表扬,少批评了。

FDA-approved targeted therapies for advanced renal cell carcinoma

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从疗效上看,试验结果太过积极,以至于得想方设法找些试验设计缺陷来掩盖一下,比如样本偏少,患者入组可能有倾向性,Harshman也有类似的观点 [2]。首先我们先看看迄今为止所有FDA批准的作用于晚期肾细胞癌靶向疗法的数据。最好的一线疗法,Sunitinib,Pazopanib,或者BevacizumabVEGF单抗,中位无进展生存期PFS)大约稳定在10-11个月左右,不同的靶向药物数据都非常接近,后来各种不同的多臂比较试验也是这个数据。而Ornstein等人在完成4个连续给药周期得到的客观反应率(ORR) 为46%,与以前Sunitinib的报道相当 (47%,37%) ,间歇给药得到的中位PFS是22.4个月,整整提高了一倍!如果只计算符合间歇给药入组条件的20名患者,则中位PFS为惊人的37.6个月。还有4名患者治疗还在进行中,意味着最终数据还会提高!

只能感叹一句“前不见古人,后不见来者”,“唯数据之奇高,惶惶然如梦里”。

对了,也被最近的ALK小分子抑制剂罗氏的Alectinib的数据惊到了,PFS比Crizotinib翻番还多!

ASCO重磅:Alectinib显示出优异的疗效和良好的耐受性!有望成为一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌新标准!

跟最初预期的结果相符,大部分患者的肿瘤对间歇给药的反应是典型的锯齿状动态浮动变化。同时,试验中没有观察到令人担心的肿瘤报复性反弹现象(tumor flare),(也许是样本少的原因?或者tumor flare发生的概率特别低?特别是在治疗早期。)同时有3名患者肿瘤一直没有进展,也就没有重新给药。显然,这三名患者是临床试验最大的获益者。这也进一步说明了肿瘤的异质性,特别是肾细胞癌,对靶向药物的应答敏感性差异巨大,而VEGFR的靶向药物已经获批十几年了,我们仍旧没有可靠的筛选和预后生物标记物。

Intermittent sunitinib and duration of treatment

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从提高生存质量,降低治疗毒性来讲,间歇给药临床试验显然也取得了巨大的成功。单从最初的四个标准给药周期来看,由于毒性而被迫减量的情况就多达17例患者,占46%。Sunitinib的毒性由此可见一斑。

从经济效益来看,显而易见,间歇给药可以有效的降低经济“毒性”。按照平均市价,Sunitinin 一个28天的给药周期为$17,811.83。平均每个患者节省了9个周期,即$160,302 [1]。(估计,保险公司可能愿意付钱开展这样的临床试验。)

当然,由于总体样本偏少,更多入组患者的三期临床试验也正在欧洲开展[3]。

至于间歇给药的获益及可行性能否在其它的靶点如EGFR敏感突变,抑或ALK,ROS1等融合突变的人群中重复,也只有将来的临床试验数据才能证明。

我们稍微引申一下,看看这个间歇给药的方案是不是可以拯救一下VEGFR的小兄弟:FGFR。虽然结构相近,血管生成的功能也多有重叠,但由于靶向相关的诸多毒性,如组织纤维化,高磷血症等,大大限制了FGFR靶向药物的开发,至今都还没有药物获得FDA批准。今年的ASCO年会上,我们看到多起针对FGFR小分子靶向激酶药物间歇给药的临床入组试验,与连续给药平行开发,比较。试验结果非常值得期待。

再远点,免疫疗法也存在何时停药较为合理的困扰。所幸,已经有临床试验开始针对性的探讨Nivolumab(Opdivo)间歇给药的可行性(multi-institutional,investigator-initiated OMNIVORE study (National Clinical Trial identificationpending, PI R. McKay))。类似的临床实践不但可以有效控制药物相关毒性,经济“毒性”,从达尔文的进化压力角度来看,我们也许还可以从疗效上获益。

同时,也许可以使许多因为毒性限制无法开展的高潜力组合疗法重获生机。

参考文献:

1. A Phase II Study of Intermittent Sunitinib in Previously Untreated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Ornstein MC, Wood LS, Elson P, et. al. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1764-1769.

2. Too Much or Just Enough of a Good Thing: Vascular Endothelial Growth Factor Inhibition in Renal Cell Carcinoma? Harshman LC. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1755-1757.

3. The STAR trial protocol: A randomised multi-stage phase II/III study of sunitinib comparing temporary cessation with allowing continuation, at the time of maximal radiological response, in the first-line treatment of locallyadvanced/metastatic renal cancer. Collinson FJ, Gregory WM, McCabe C, et. al. BMC Cancer 14:598, 2012.


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作者: 紫薯

出处: 药时代(ID:drugsns)

编辑:Walker 配图:网络

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