【重磅原创】白血病靶向药物最新进展

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【重磅原创】

白血病靶向药物最新进展

紫薯

2016-07-28

白血病发病率在美国排第十，2016年预计新增患者60140人，死亡患者24400人，平均五年生存率60%。

白血病按照发病的缓急和细胞的分化程度主要分成四大类：急性髓细胞白血病（AML），慢性髓细胞白血病（CML），急性淋巴细胞白血病（ALL），慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

在中国，白血病发病率为2.76/10万。在恶性肿瘤死亡率中，白血病居第6位(男性)和第8位(女性)，在儿童及35岁以下成人中则居第l位。中国急性白血病比慢性白血病多见(约5.5：1，欧美则接近1：1)，其中急性粒细胞白血病最多(1.62/10万),其次为急性淋巴细胞白血病(0.69/10万)、慢粒白血病(0.36/10万)，慢淋白血病少见。男性发病率略高于女性(1.81:1)。

急性髓细胞白血病（AML）

急性髓细胞白血病(AML)：约占白血病的33%。美国2016年新发病患者约19950人。CML的发病平均年龄是67岁。AML多发生于成人，儿童非常少见，男性比女性更常见。AML目前主要依靠化疗和干细胞移植。总体五年存活率是四大白血病类型中最低的，为25-40％。其中AML中的APL亚类（急性早幼粒细胞白血病）例外，五年存活率大于90％，APL亚类对于砷类药物（砒霜）应答极好，曾被宣传为中医药成功的典范，最初提出并实践其临床应用的哈尔滨医科大学的张亭栋和周晋有望获得今年中国的国家技术发明奖唯一的一等奖。全反式维甲酸联合砷剂治疗已经是国际上公认的一线标准疗法，可以治愈多数APL患者。

总体来讲，AML目前还没有好的靶向小分子药物。有25-30%的AML患者含有FLT3突变，多种靶向FLT3的小分子激酶抑制剂的临床试验正在进行中，有些已经完成或接近完成临床3期。FLT3有望成为第一个获批的AML靶向激酶小分子抑制剂。但由于FLT3突变可能不是唯一的驱动致癌因素，FLT3的靶向小分子也许要与化疗等联用，才能发挥最大功效。多种靶向AML的CD系列单抗正在临床测试中，包括最有潜力的CD33，CD123，CD47等，临床效果有待进一步观察。CAR-T在治疗复发难治的AML患者的临床试验进展上成果喜人，有望给更多的患者带来福音。

急性淋巴细胞白血病（ALL）

急性淋巴细胞白血病（ALL）: 约占白血病的11%。美国2016年预计新发病患者约6590人。多发于青少年（60-70%），是35岁以下人群发病率、致死率最高的恶性肿瘤。中国曾进行过白血病发病情况调查，ALL发病率约为0.69/10万。在油田、化工污染区发病率明显高于全国发病率。ALL儿童期（0～9岁）为发病高峰，占儿童白血病的70%以上。化疗在儿童急性淋巴细胞白血病有很好的疗效，五年生存率达到85%，多数儿童患者能够达到基本治愈，而成人治愈率则只有50%。

对于成人以及儿童复发或难治性急性ALL患者预后仍然很差。目前，干细胞移植是治愈复发或难治ALL的最佳机会，但是即使接受挽救性造血干细胞移植治疗，大多患者仅能获得短期病情控制，平均生存期通常不到一年。如果是在异基因造血干细胞移植之后复发或无条件接受移植治疗，该类患者基本上处于无药可救境地。

迄今为止，靶向小分子药物在ALL上的选择和效果非常有限。生物大分子抗体方面， Amgen的BiTEs （Bi-specific T cell engagers）Blinatumomab （CD19+CD3）于2014-12-3 获得FDA批准用于费城染色体突变阴性的部分ALL患者二线使用，估计有900-1000个患者符合使用条件。Amgen对Blinatumomab定价为每年178，000美元，价格列所有抗癌药之首。2015年，Blinatumomab的销售数据Amgen没有单列，估计为40-80 M。Amgen最新（2016-6-10）公布的中位生存期结果7.7 个月，标准对照组为4个月。Blinatumomab有诸多黑盒子标签，许多和CAR-T毒副作用重合，包括细胞炎症因子风暴，神经性毒性等致命毒性。

对复发难治的CLL（包括部分AML）患者，CAR-T展现出意外的良好治愈潜力，一些临床试验“治愈率“接近70-90%，好得有些令人不敢相信。但由于CAR-T疗法同样有非常严重的毒副作用，包括细胞炎症因子风暴（cytokine storm），神经性水肿毒性等，都是可以致命的毒性，最近Juno二期临床试验，闹得沸沸洋洋的毒副作用总共造成4名复发难治的CLL患者致死事件，给CAR-T细胞疗法蒙上一层阴影。FDA第一时间暂停了Juno的临床试验，但在Juno提交修改的患者知情书和临床方案后，仅过几天就恢复了Juno的临床试验，也间接的反映了复发难治的ALL的顽劣性，和FDA对CAR-T的盈盈期望。从传统的现代药物学观点来看，CAR-T仍然是危险和不成熟的，最关键地是她的疗效和毒性有时与计量不成线性关系，特别是她的毒性，经常因人而异，难以捉摸。CAR-T细胞技术在原理上与Amgen的BiTE极其相似，二者孰优孰劣尚不得知。同时，CAR-T细胞技术抢走了Blinatumomab的大部分ALL适宜病患，对其销售形成冲击，毕竟，处于临床试验阶段的CAR-T对于患者是免费的，效果可能还要好些。

虽然急性白血病还没有有效的靶向药物，但总体上看，化疗在治疗急性白血病患者中的贡献还是很显著的。如图示。没有化疗选择的上世纪五，六十年代，很恐怖吧。

慢性髓细胞白血病（CML）

慢性髓细胞白血病（CML）: CML约占白血病的13%。美国2016年新发病患约8220人。CML的发病平均年龄是67岁。CML的致病机理最为单一，95%以上的CML患者具有BCR-ABL基因融合变异，是单一的驱动致癌因素。最常用的一线靶向疗法是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。最早于2001年获得FDA批准使用的Gleevec迄今为止仍然是疗效和商业上最成功的激酶小分子抑制剂。在绝对病人数量很低的情况下（只有不到肺癌的二十分之一），年销售额时至今日仍然高达40 亿美元，排名2015年肿瘤处方药销售的第四位，堪称常春藤神药。对于大多数CML患者来说（80-90%），按时服用Gleevec或其它二代，三代ABL小分子抑制剂，疾病就可以控制。Gleevec使CML完全演化成慢性病，病人可以连续五年，十年，甚至更长时间用药。CML也不再是影响患者正常寿命预期的短板，这是迄今为止第一类，也是唯一的一类癌症患者，寿命预期不再受限于癌症本身影响。与之相比，非小细胞肺癌中的ALK基因融合突变阳性占患者的5%，美国新发患者每年同样约有8000-9000病人，虽然Crizotinib现在是唯一的ALK一线靶向药，但由于其中位疾病进展期不到一年，即便早在2011就被FDA批准，现在销售额只有Gleevec的五到十分之一。Gleevec在激酶小分子商业上的成功迄今都无人超越，但后期之秀BTK抑制剂Ibrutinib有潜力在几年后超出（见下文）。同时，小分子TKI在CML是如此成功，使得大分子抗体在CML的研发上完全被压制。这一点与CLL大分子抗体药Rituxan（CD20单抗）占上风形成鲜明对比。

Gleevec如此成功的原因之一，在于虽然它的的活性不是很高，但选择性非常好。Norvatis的二代Nilotinib的活性比一代Gleevec虽然提高了20-50倍，但成功推到一线用药后，由于毒性变大，疗效上并没有比Gleevec 更具优势。特别是BMS的ABL二代Dasatinib，活性更是比Gleevec高了300倍以上，但由于其同时作用于诸多其它激酶靶点，结果显示出更高的毒性，大规模的临床试验不能够证明它的总体生存率表现好于Gleevec。所以说，活性高不见得就一定能够转化成临床获益，疗效指数/窗口更重要。

Gleevec的疗效在过去15年里非常稳定，有效，没有多少新的进展。变化最大的倒是它的价格，从2001年的年均$30，000，涨到2012年的$92，000，再到2016年的$120，000。Norvatis最新发布的财报显示（2016-7-19），Gleevec上半年的销售同比下降了23%，显示医生，患者对高价策略的不满。？

现阶段，唯一的根治性治疗CML的机会还是骨髓移植或造血干细胞移植，只是成功率很低。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

慢性淋巴细胞白血病（CLL）：美国CLL的发生率约占白血病的32%。是成人白血病发病率最高的（在中国，CLL大约只占白血病的10%）。2016年，在美国，每年大约有18，960初诊的患者。CLL 是主要发生在老年人的疾病，中位诊断年龄约为71岁。白人发病率高于亚裔，男性发病率高于女性。多数CLL的致病机理是由于一个或多个染色体的部分缺失造成的。发生最多地是13号染色体缺失，其它的包括11号，17号， 12号部分染色体缺失。其中，17号染色体部分缺失造成大约200 个基因丢失，包括重要的抑癌基因TP53。17号染色体的部分缺失的化疗预后最差。也是靶向疗法的最佳突破点。

大约六年前，对CLL而言，化疗还是唯一的选择。

2010年2月18日， FDA获准靶向抗体药利妥昔单抗（ Rituxan ，靶向CD20，由Roche制造），结合化疗药物氟达拉滨和环磷酰胺（FC），为一线和二线CLL患者的治疗。主要疗效终点设定是PFS 。FCR中位PFS，39.8个月对FC的31.5个月，[HR 0.56（ 95％ CI： 0.43， 0.71），P <0.01 ] 。总体反应率在FCR臂86 ％（95％ CI 82 ， 89 ）和FC手臂73 ％（95％ CI 68 ， 77）。患者平均年龄为61-62岁。但对CLL老年患者（> 70 岁），FCR的效果与化疗相比不显著。

Rituxan贵为2015年肿瘤药物销售排行榜的冠军，很大一部分与其在淋巴癌和类风湿性关节炎上的表现有关。当然，能够在排名第十位的相对小病种白血病和部分淋巴瘤上取得如此成功，其疗效的确的非常不错的。根据最新的报道，FCR治疗美国CLL患者， PFS 达到6.2年，中位总生存期达到13.3年（Dr. Michael Keating, 2015 ‘American Perspective on CLL）。Roche的换代产品Gazyva （Obinutuzumab）属于二代CD20抗体，其Fc区被去岩藻糖化，使其引起B细胞凋亡的机制有所不同。2013年FDA批准Gazyva与化疗联用为CLL一线用药，效果优于Rituxan与化疗联用。但由于医保报销等问题，Gazyva的销售直到今年上半年才开始发力，销售接近1亿美元（Roche 2016-7-21上半年财报）。预计Gazyva的销售峰值约20 亿美元，远低于Rituxan的70亿美元销售。主要原因不是Gazyva在CLL上比不过Rituxan，而是在其它适应症上不如Rituxan广泛。

对于CLL患者，既然FCR疗效已经很好，那我们为什么还要寻求替代化疗的治疗方案哪？重要原因之一在于化疗会引起严重的并发症，高达47%的患者是由于化疗引起的继发性肿瘤导致死亡。

而实际上白血病的主要最新靶向疗法进展多集中在CLL。除了上面刚刚提到的Rituxan和Gazyva，接下来就是最闪亮的新星BTK的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib了。

Ibrutinib是第一个获得FDA批准的口服BTK酪氨酸激酶共价不可逆小分子抑制剂。该药首先获得FDA批准用于Mantle cell lymphoma （2013-11-13），随后被批准用于治疗CLL二线使用（2014-2-12），和在CLL患者Del17p突变（包括作为初始一线治疗, 2014-7-28获FDA批准）。

2016年3月7日，美国食品和药物管理局（ FDA）批准Ibrutinib一线用于CLL。这是第一次，患者和医生可以自由选择去化疗化的方案，用于CLL患者一线治疗。

Abbvie花了210亿美于2015年3月5日元收购Pharmacyclics的Ibrutibin一半的收益（另一半归J&J），即使放在今天，关于交易是否划算仍就难以定论。但对于Pharmacyclics的大部分员工来说，都可以选择提前退休了吧，在2009左右，他们公司的股票才值1块钱，没有人看好Ibrutinib的前景，包括以几百万的白菜价就把Ibrutinib卖给Pharmacyclics的创始公司Celera Genomics。而到Abbvie收购时，Pharmacyclics公司股票涨到261块。特别提一下没有因设计发明Ibrutinib而获益的一线药物化学家Zhengying Pan，和她的同事。生意归生意，原创者也应该得到认可。

从上面的收购可以看出Ibrutinib在CLL上的预期潜力了。CLL每年一共只有15000-18000新增患者，即使全部使用ibrutinib，每人花费10万（2016年，美国一年的费用$116,600 to $155,400），才30亿。这也是许多保守预估的范围，离平均70亿的高峰销售还有很大的距离。业界预期，Ibrutinib会像Gleevec一样把CLL也变成慢性病，从而增加患者的数量，但到底有多好，还需要时间观察，毕竟Ibrutinib上市才两年。它的长期毒性也还有待观察。当然，Ibrutinib在淋巴癌上的市场可能大于CLL。如果Ibrutinib能够克服毒性问题的困扰，成功进军类风湿性关节炎领域，那Abbvie肯定是赚大了。

Ibrutinib正在其它几个血液类型和实体瘤癌症单用和与其它治疗组合的临床研究。迄今为止，已有6000多名患者接受了Ibrutinib临床试验治疗。目前， Ibrutinib 14个3期临床试验正在加速进行，登记在案的临床试验总共有 90多个(www.clinicaltrials.gov )，完全可以与肿瘤免疫检查点单抗的热度有一拼了，从其50-70亿销售峰值预期来看，也是唯一有得一拼的激酶靶向疗法位点了。 Abbvie孤注一掷，把宝都压在Ibrutinib上，也难怪，靠着每年140亿的处方药榜首收入的抗风湿性关节炎的神药Humira，现金在Abbvie手里是最不值钱的了。另一方面，Ibrutinib表现出良好的促进T-细胞免疫效果的额外红利，也是Abbvie 特别看好它的联用的原因之一。

同样握有大把现金的Gilead的PI3K小分子抑制剂就没有这么幸运了。同样靶向CLL患者群体，获得FDA批准（2014-7-23），效果也还不错，却因为毒性太大，Gilead收购的Idelalisib 在与Ibrutinib的直接竞争中节节败退，销售峰值预期只有Ibrutinib的十分之一不到。与Abbvie加速推进Ibrutinib各种适应症和组合疗法临床试验相比，Gilead刚刚叫停了6项Idelalisib相关的临床试验，主要原因是由于肝毒性等引起的患者死亡事件。这使得PI3K的小分子抑制剂的前景愈加暗淡。

如果故事至此结束，Ibrutinib接下来就可能有潜力成为下一个Gleevec，把CLL等白血病或部分淋巴瘤患者变成慢性病，并有潜力成为最畅销的肿瘤靶向药之一，（当然要与肿瘤免疫疗法先比一比，Opdivo单抗的2020年销售预测高达80-100亿）。偏偏Abbvie自己还有另外一个CLL潜力药物，就是最近获得FDA批准的第一个蛋白蛋白相互作用小分子Bcl-2抑制剂，Venetoclax （2016-4-11获FDA批准）。细胞凋亡直接相关的Bcl-2小分子抑制剂作用于BTK信号通路的下游分支，二者的ORR相当，适应症群体基本重合。但Venetoclax因位于信号通路的最下游，与不可逆线粒体损伤/肿瘤细胞凋亡只有一步之遥，它能够引起更深入的肿瘤症状缓解（因其杀死肿瘤细胞太快太深入，最初临床试验还死了两个患者）。正是这点特质，使得Bcl-2的小分子抑制剂有成为潜在治愈能力的靶点。Venetoclax单用，症状深度缓解的患者（23%），中间停药，患者可以维持缓解症状多达1-2年或更长。（临床试验进行中，2016，AACR）

众所周知，激酶抑制剂，即使是最成功的BCR-ABL抑制剂Gleevec，大多数情况下，并不能杀死全部的突变肿瘤细胞，而Ibrutinib和Idelalisib与之相比，还要差很多，这注定单用激酶抑制剂治愈肿瘤患者的概率非常之低或几乎不可能。Bcl-2小分子抑制剂与Ibrutinib以及Rituxan的联用的潜力正在显现，如Venetoclax 加Rituxan 的组合疗法显示出极大的治愈潜力（n=49），总应答率86%，完全应答率达到47%（2016， AACR）！与之相比，对于复发难治的CLL患者，Ibrutinib，Idelalisib与Rituxan联用的的完全应答率均小于10%。Venetoclax 与Rituxan联用完全应答的患者群体肿瘤细胞残余率非常之低或检测不到，科研人员相信其中相当比例的患者也许已经有潜力达到治愈，具体数据还需要更多观察时间。