【原创文章】肿瘤免疫疗法那么贵，中间停药获益会持续吗？

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【原创文章】

肿瘤免疫疗法那么贵，中间停药获益会持续吗？

紫薯

2016-06-25

肿瘤免疫疗法给患者带来了革命性的突破，不光是疗效，费用也是要命得高。

在美国，按照FDA批准的用量和时间表，对70公斤的成年患者一年的费用，PD-1单抗（Keytruda，$116532，Opdivo，$146160 ），PD-L1单抗（Tecentriq，约150000），CTLA-4单抗, $130931，CTLA-4 与PD-1联用, 286202美元。

肿瘤免疫疗法如此之贵，有效应答率又不高，很多时候毒副作用还很大，有办法提高应答率，降低毒性和费用吗？

目前在临床实践中，医生给患者使用PD-1/PD-L1单抗，一般是持续，无限期服用，直到出现无法忍受的毒性或疾病进展。一直以来有传闻，病人谁谁谁停止治疗后仍可获益。肿瘤免疫疗法的先驱James Allison早在2001开始进行的CTLA-4单抗的临床试验，病人用药12周后效果不理想，试验宣布失败。结果后来随访的医生发现，停药后有些患者肿瘤竟然缩小，甚至痊愈了。更大规模的临床试验才重新展开。

James Allison

在1999-2002年间与Tasuku Honjo共同发现PD-1/PD-L1通路，并在2006年首先进行PD-L1单抗临床试验并取得成功，对肿瘤免疫疗法做出重大贡献的华裔科学家陈列平也发现，最初他治疗过的病人有的只用了一剂PD-L1单抗，停药后获益持续多年。

Tasuku Honjo

陈列平

现在终于有确凿的统计数据表明，也许我们不需要持续使用免疫检查点单抗过久，也能获得同等的效果。(这个发现估计不是大药厂主动设计的临床试验吧?)

这的确是一个随机研究的“事后分析”事件（2016，ASCO-摘要#9518）。

大家知道，肿瘤免疫疗法的疗效非常神奇，但它的应答率也是够低。在应答率较高的黑色素瘤，非小细胞肺癌，也才只有20-30%。CTLA-4单抗由于毒性较大，只在转移性黑色素瘤获得FDA批准使用。后续的诸多临床试验都是用对肿瘤细胞有一定选择性的PD-1/PD-L1单抗，它们的应答率相当，毒副作用却小很多。为了提高应答率，肿瘤免疫疗法与其它疗法的联用正在热火朝天的展开。其中PD-1与CTLA-4的联用应答率表现最为突出，总体应答率高达60-70%，达到与靶向疗法相当的水平。但是，因为CTLA-4本身就毒性很大了，还要加一个毒性也不小的PD-1。二者联用的结果导致54-55%的患者出现三到四级的不良反应，高达36.4% （CheckMate 069）和37% （CheckMate 067）的患者被迫中途停药。最初的反应是非常遗憾。结果就是对这些被迫停药的患者的跟踪分析发现了惊喜（CheckMate 069），这些因为无法克服的毒副作用而被迫停药的患者（n=35）最终获得了高达66% 的总体应答率（ORR）。（完全应答率20%，部分应答，46%，病情稳定17%）这个应答率与所有测试人群的应答率相当（总体应答率， 59%，完全应答率，22%，部分应答率，37%，病情稳定13%）。

这些中途停药的患者的特征与其他没有停药的患者在治疗开始前并没有明显的区别。他们平均接受了3次给药（联用），每三周一次。

所有患者的统计，肿瘤恶化进展率16%，中途退出的患者9%。而肿瘤负荷降低的比例也相当（中途退出69% 对所有患者70%）。

两年的中位生存期（OS）和肿瘤无进展期，中途退出和所有患者的统计类似，均未达到。中途退出的患者两年的总生存率为71%，所有患者的统计是64%。

领导临床研究的Postow MA医生得出结论，这个事后统计数据分析的临床试验表明，中途停药的患者（平均三个疗程）获益与总体群体基本相当。

另外一组临床试验的统计数据表明（CheckMate 069），中途停药的患者（n=120）总体应答率是67.5%。

好了，既然这样，我们可以只使用肿瘤免疫疗法平均三个周期，而不是一年，从而可以节省80-90%的费用和降低诸多潜在的毒副作用吗？

这个现在对医生和患者还是一个两难的决定，尽早停药可以节省费用和降低毒性，但又怕疗效不够充分。由于免疫疗法应用时间还不够长，还没有随机的更大大规模的数据指导用药，停药决定。鉴于免疫系统的极端复杂性，综合性的用药评价指标也许还要许多年才能完善，但是，从上面的两个临床试验案例分析来看，对相当一部分患者，也许我们不需要持续用药以年记。

从另一组临床试验的数据分析（2016， ASCO，KEYNOTE-001），得出的结论是如果患者已经达到完全缓解，停药后97% （59/61）的患者能够持续获益。这些患者平均3个月出现初次应答，平均13个月达到完全缓解。更为可喜地是，基于几百例黑色素瘤和肺癌的数据显示，对于有良好应答的患者，产生抗药性的比例只有15-20%，这其中包括50% 的患者重新用药会重新应答。由此可见，肿瘤免疫疗法起作用的时间比起靶向疗法耗时要长，但停药后的持续获益比例和时间完全胜过其它任何疗法。

肿瘤患者中间停药后能够持续获益，这其中的主要原因可能是化疗和靶向药物需要持续阻断或干扰靶点而获益，而免疫疗法则是导向，重塑患者自身的免疫系统来对付肿瘤细胞，一旦免疫系统恢复正常功能，就可以自行运转，持续的杀灭肿瘤细胞。

正规的综合性用药评价系统可能也要借力新一代测序和分子诊断技术，分析比较不同患者的基因突变负荷，突变组合和种类，从而指导免疫疗法的单药使用，或联合用药的选择，中间停药时间的预测，以及对效果可持续性预后。比如，非小细胞肺癌单基因驱动突变如EGFR，ALK可能对肿瘤免疫疗法总体不敏感，什么突变组合情况下就有可能敏感哪？

对了，如果决定使用PD-1单抗，那么是选默沙东的Keytruda （就是那个“总统药”）还是BMS的Opdivo（有人叫他O药）哪？已有的数据分析总结，二者在应答率，毒性，和总生存期上都没有明显区别。

那好像Opdivo 一年的花费要贵一些哪？是，主要是因为Opdivo每两周用药一次，每公斤体重用药3毫克，而Keytruda是每三周用药一次，每公斤体重用药2毫克，所以Keytruda一年的花费便宜些。

总之，我们需要开发的综合性的评价指标来支持更好的用药，停药决定。如果因为毒性或其它原因中途停药，也不用懊恼，你的获益可能也没有因此减少。

发明CTLA-4肿瘤免疫疗法的James Allison 最近获诺贝尔奖的呼声越来越高。衷心期望发现PD-1/PD-L1 通路的Tasuku Honjo 和陈列平能够与Allison三人分享炸药奖！