【重磅原创独家首发】肺癌靶向药物最新进展

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【重磅原创独家首发】

肺癌靶向药物最新进展

紫薯

2016-06-12

肺癌是全球最大的肿瘤死亡原因，每年大约150万人因肺癌死亡。2015年的数据显示，在中国有73.3万人诊断出肺癌，61 万人死亡。在美国有221,200人诊断出肺癌，158,040人死亡。肿瘤总体5年生存率中国（36.9%）明显落后于美国（68%），但在肺癌上，二者的5年总生存率，中国16.1%，美国17%，基本一致。由此可见，肺癌的顽劣性是全球性的。

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的10-15%，中位生存率小于一年，是最难治疗的肺癌类型。除了传统治疗手段，还没有获批的有效靶向疗法。前一阵热传的肿瘤干细胞蛋白DLL-3 的抗体偶联物（ADC）Rova-T 在DLL高表达的SCLC 中有44% 的总应答率，为长期低迷的抗体ADC注入一剂强心剂。但是，离Abbvie高价收购Stemcentrx不到两个月，在2016年ASCO 上揭示的Rova-T的最新数据却令人有些失望，总应答率只有18%，中位OS仅为5.8个月，只比标准化疗多一个月，在DLL-3高表达的患者中，初步应答率39%，进一步的疗效有待继续观察（2016， ASCO, Charles M. Rudin, MSK）。Abbvie 投巨资收购Stemcentrx 的Rova-T 看来是又买贵了。BMS 的PD-1抗体的效果也不是最理想，Opdivo 初步应答率为10%，与Yervoy合用有20% （2016，ASCO #100）。看来，SCLC治疗的突破还是任重道远。

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%。其靶向药物的进展则非常喜人。激酶靶向小分子的迅速，持续发展加上肿瘤免疫疗法在NSCLC上的积极表现，是时候讨论哪些NSCLC亚型近期5年总生存率可以率先翻倍达到35%了吗？从17%到翻倍，发生在最恶性的肺癌上，这个完全配得上是重大突破了。图中列出NSCLC的有效靶向药候选，按照完成目标概率高低的顺序由上往下排（个人观点）。

NSCLC治疗的有效靶向药

肿瘤免疫疗法响应群体

首先最有希望地是对PD-1/PD-L1肿瘤免疫检查点单抗有应答的患者群体。去年底（2015）获FDA批准的PD-1单抗，BMS的Opdivo和默沙东的Keytruda，均用于NSCLC二线疗法使用。二者的ORR大约在20% 左右，患者应答时间相对持久，应答的群体有希望率先达到5年生存期翻倍甚至达到50%的大关。这届ASCO（2016）大会的主角则是BMS与默沙东极力升级自家PD-1单抗到NSCLC一线治疗选择的激烈争夺战。BMS的临床一期一线治疗数据显示（CheckMate-012），单用Opdivo ORR 为23%，与Yervoy合用ORR可以达到39%和47% 。中位应答持续期均未达到。安全性方面，均未见治疗相关的死亡事件发生，初步结果非常积极。默沙东也在6月4号公布了一线治疗数据（KEYNOTE-021），Keytruda与标准化疗联用分成了3个不同队列，全部74个患者的ORR为57%，中位PFS还未到达。基于这些积极的数据表现，默沙东已经启动2项III期临床研究。明年的ASCO重头戏将是PD-1联用效果的进一步确认。

罗氏的PD-L1单抗Atezolizumab 于2016年5月18日首先在膀胱癌上获得FDA批准，成为继BMS和默沙东之后，第三家获批的肿瘤免疫检查点抑制剂单抗药物，第一家获得批准的PD-L1抗体药物。Atezolizumab 在NSCLC上基于积极的初步数据也获得了FDA快速审批的资格（2016年10月19日批复）。初步数据显示，在PD-L1高表达的群体中，atezolizumab ORR 为27%。不出意外，atezolizumab将会获得FDA批准。乐观估计，30%的NSCLC患者因此达到五年总生存率翻倍甚至达到50%是可期的，特别是再加上各种与PD-1/PD-L1的联合疗法正在快速展开，获益可能更多。

ALK突变患者群体

其次是ALK基因融合突变（ALK+）的群体，约占NSCLC的4-8%。美国每年的ALK+ NSCLC患者大约有9000人。中国有多于40,000人。以前有报道ALK在中国人群中比例偏低，这次ASCO 报道的最新数据（ASCO，e20628）显示，ALK 融合突变率为10.4%，（37/595）。2011年crizotinib最先获FDA批准在一线ALK阳性的NSCLC患者群体中使用。Crizotinib最终的三期临床结果表明，总生存期（OS）与化疗相比没有显著改变（21.7 vs 21.9个月）（2016 ASCO，#9066）。这个也在大家的预料之中，与以前报道的二期临床结果基本相似。幸运地是，由于多个二代的ALK TKI表现给力，最新的麻州总医院（MGH）的统计数据表明（２０１６　AACR，Geffrey Engelman），在MGH治疗过的ALK+患者，中位OS已经达到49.4个月，对比于化疗的大约２５个月提高了一倍！五年总生存率达到40%！同时，Engelman也揭露，在MGH治疗过的病人，对肿瘤免疫疗法应答率偏低（4%，1/26），这个可能与MGH接受的病人中EGFR或是ALK突变的比例较高有关，而EGFR或ALK突变的病人多为非吸烟人群，总体基因突变率偏低，属于所谓的“冷肿瘤“类型，对肿瘤免疫疗法应答有限。目前看来，TKI 和肿瘤免疫疗法应答的肺癌患者群体是相对平行的，将来如何增加二者的交集，应该是一个对患者具有极大潜在利益的方向。

2016 年ASCO发布的诸多关于ALK二代TKI的好消息促成了MGH的ALK+ 患者OS的大幅提升。

（2016 ASCO，#9008) 罗氏的最新的ALK临床数据带来很大惊喜，在crizotinib的一个头对头的比较中，alectinib 对crizotibib的中位PFS HR 是0.34 (99.6826% CI: 0.17-0.70, p<0.0001)。ORR是38-44%，中位PFS还没有达到，大于20.3-29个月，远远好于crizotinib的10.2个月。这个数据基本保证alectinib在crizotinib 2018年孤儿药保护期到期之后，可以成功推到一线。同时，alectinib能够穿过血脑屏障，对肿瘤脑转移患者有良好疗效，也是所有ALK TKI中综合毒副作用最小的。它的曾经的缺点之一是服药后见效特别慢，这个特点也是由它的化学结构决定的。Alectinib 是由高通量筛选的方法得到的，分子结构不是很理想，空间结构很平，蛋白结合率高达99.7%。用辉瑞的Lipinski成药5法则量一量，也是不过关的。许多人并没有看到它有什么特别之处。结果，最新公布的数据表明，也许对付恶性肺癌，快，准，狠不一定是最好的办法，慢工出细活，“磨洋工”有时效果可能更佳。试验是在日本做的，鉴于日本对于选择病人的标准与美国的标准有可能不同，对他们的乐观的数据也要打个折扣。

（2016，ASCO，#9007）Ariad公布了 brigatinib最新的对crizotinib出现抗药性的患者的二期临床试验结果，包括两个剂量组，90mg （A组），90mg使用一周后升高到180mg （B组）。两组患者的ORR 和中位PFS分别为46%和54%；8.8和 11.1个月。同时Ariad于2016年4月11日宣布开始进行对naïve ALK阳性患者的临床试验。假如比ceritinib （一线naïve ALK阳性的患者，ORR 72%，中位PFS 18.4个月）和Alectinib 的数据好，这就是它后来居上的唯一机会了。只是离2018 年crizotinib孤儿药专利保护到期的时间也不是很宽裕了。数据想要超过alectinib看起来有些困难。

(2016，ASCO，Dr. Ben Dolomon) 最新的关于辉瑞的二代ALK TKI lorlatinib的数据显示，它在ALK TKI 出现耐药性后使用，ORR 达到46%，中位PFS 11.4个月，没有预期得好。毕竟，它对野生型的ALK的活性比其它的ALK TKI都提高了至少5-10倍以上，兼具穿透血脑屏障的能力。不过，仔细分析它的患者组成，还是非常肯定它的疗效。在进行临床试验的41 个ALK+病人中，有14个接受过crizotinib治疗产生耐药性的，其余26个患者则是接受过两个或两个以上的ALK TKI治疗的。Lorlatinib在接受两个或两个以上的患者的中的应答率和中位PFS均效果显著。因为这个报告出自MGH，因而可以理解为什么MGH的ALK患者的总生存率得到大幅提升。许多患者的积极疗效还在继续，所以，ALK阳性的患者是非常有希望在近期达到五年总生存率翻倍至30%的目标的，（甚至40%）。Lorlatinib的问题是毒性有点大。与治疗相关的副作用包括高胆固醇血症（69%），外周性水肿（37%）。患者反映的副作用包括容易出汗，严重的便秘，与以前报道的TKI常出现的腹泻等副作用有所不同。基于lorlatinib的积极数据，乐观推测其于10个月后获批。

部分ALK小分子抑制剂

（备注: * 数据来自日本）

ROS1突变患者群体

ROS1 融合突变只占NSCLC的1-2%。Crizotinib 只具有中等ALK活性，其ROS1活性比ALK活性提高了5-10倍。结果Crizotinib在ROS1融合突变呈阳性的NSCLC患者中间表现出比在ALK阳性的患者几乎高一倍的中位PFS，达到18.3个月，ORR为66%。基于其积极的临床表现，Crizotinib 于2016年3月11日获得FDA加速批准，用于治疗ROS1融合突变呈阳性的NSCLC患者。Brigatinib 和ceritinib虽然也有ROS1 活性，但它们的活性比crizotinib要低，并且不能克服crizotinib的耐药突变，鉴于ROS1的市场份额也不多，二者没有或已经停止ROS1的临床试验。Cabozantinib在二期临床上能够有效地克服crizotinib的耐药突变，如果能够克服毒性的困扰，有望成为二线药（Cabozantinib像Sunitinib一样dirty，在RCC上的数据表现超过Sunitinib，前景喜人）。Lorlatinib对野生型的ROS1活性比crizotinib提高了20-50倍。但对ROS1的主要耐药突变ROS1 G2032R 活性减弱了接近1000倍，细胞实验达到接近200 nM水平，勉强或较难克服crizotinib的耐药突变。

总之，ROS1融合突变的患者对crizotinib应答持久，再加上一个二代，完成翻倍任务应该是非常有希望的，甚至期望更高。

EGFR突变患者群体

EGFR突变约占NSCLC的15%。Erlotinib 和Gefitinib 目前用于一线EGFR突变的患者，为患者带来平均约10 个月左右的中位PFS后，大部分患者发生gatekeeper T790M突变。EGFR的激酶活性区域结构特殊，可逆的小分子抑制剂不易设计。可逆的骨架化合物只有Quinazoline 一类。由于难以找到新的化合物类型，大家开始尝试不可逆的小分子化合物，二代不可逆的afatinib 也是Quinazoline的骨架，虽然它对gatekeeper T790M的活性提高了，但对野生型的EGFR没有选择性。而野生型的EGFR是人体正常生理功能需要的。这样afatinib的使用就受到极大的毒性限制，基本不能克服一代的抗药性，被称为“伪二代”。直到最近以osimertinib（AZD9291）为代表的第三代不可逆的Pyrimidine化合物的出现才解决T790M的耐药性问题。AZD9291的二期临床试验 ORR 为59%，中位PFS 12.4个月，于2015年11月13日获得FDA加速批准。从开始临床到最后获得批准，前后只用了32个月，创造了新的最快FDA获批记录。Astrazeneca近来还报道了AZD9291用于一线治疗EGFR突变患者的临床数据，ORR为77%，中位PFS 19.3个月，将来基本可以成功推到一线使用。液体ctDNA活检手段开始大量用于肿瘤检测与诊断，特别是在检测T790M突变和AZD9291 耐药突变C797S方面进展迅速。Thress KS等人在2015 年《Nature Medicine》上发表的文章报道6/15 例AZD9291 的耐药患者中发生新的C797S突变。

新一代的能够克服C797S的突变小分子化合物已经有新的进展。诺华上个月发表在《Nature》上的用高通量筛选得到的高活性的EGFR别构抑制剂EAI045，对C797S和T790M突变具有很高的选择性。只是EAI045 单独用药在细胞和动物模型上没有表现出活性，需要联合用药EGFR单抗cetuximab （2016，Yong Jia 等）。这点与传统的ATP竞争抑制剂有所不同，增加了未来临床研究的诸多不确定性。

总体来看，EGFR突变的患者群体在有了新药Osimertinib之后，五年的的总生存期提升一倍到34%左右的目标有望实现。市场上还需要一个新的可逆的有效的EGFR T790M兼C797S的小分子抑制剂才有希望将五年的总生存期进一步提升到50%。

cMET 小分子抑制剂曾经红火过一阵子，但由于合适的患者极少（要高达多于20个cMET基因拷贝才是cMET主要致癌驱动因素），患者应答时间短，只有几个月，虽然大多数大药厂都有自己的药物候选，却没有动力往前推。直到最新的报道说大约3-4%的cMET exon 14 splicing 突变也是肺癌主要致癌驱动因素，cMET小分子又热起来。Crizotinib 最初就是为cMET设计的，活性比ALK高2-5倍，率先开始二期临床试验，一些患者应答积极，前景值得期待。

RET 融合突变占NSCLC的1%。多个二期临床试验在进行中。总体效果还有待观察。

对于NSCLC中基因突变比例最多的亚类KRAS突变，占NSCLC的30%左右，要拖后腿了。直接靶向KRAS 的药物至今还没有眉目。好在，肿瘤免疫疗法的很多应答人群集中在总体突变率高的KRAS亚类，也算是对这个多是吸烟人群的群体的意外福利了。至于剩下的30% 发病机理尚不明确的患者群体，对肿瘤免疫疗法可能同样有响应，靶向小分子却爱莫能助。

结论

总之，肺癌的靶向药物最近几年进展迅速，患者的5年总生存期有望在近期得到大幅提升，翻倍概率成功有望。感谢所有参与临床试验的患者、家人、科研人员、临床医生，等等。特别是包括在科研兼临床上奋斗在最前沿的卓越的临床医生，Alice Shaw，Robert Doebele, Jeffrey Engelman 等等在ALK+、EGFR+ 患者群体上的贡献！