​抗帕金森药物的市场概览

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01.帕金森病的流行病

 

帕金森病(ParkinsonDisease,PD)或路易体帕金森综合征是一种常见的中老年慢性神经系统退行性疾病,以黑质致密部多巴胺神经元丢失、纹状体多巴胺减少为特征,临床特征有休息性震颤、肌强直、动作迟缓和姿势平衡障碍等运动症状,以及嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状[1]。随着病程进展,患者临床症状逐渐加重,疾病中后期会出现平衡障碍、吞咽困难和语言障碍等症状,使患者生活无法自理,生活质量严重下降。
 
全球范围内,PD全人群患病率约为0.3%[2]。在中国,PD患病率在几十年中从76/10万增加到180/10万,而发病率从9/10万增加到20/10万,并且随着年龄增长,PD在老年人群中患病率成倍增加[3]。根据GlobalHealth Data 2017年的数据,我国约有250万PD患者,随着人口老龄化进程加速,预计到2030年,我国约有500万PD患者。

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图1. 1990年-2017年中国帕金森患病率

数据来源:Global Health Data

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 图2. 2017年中国帕金森患者患病率的年龄分布

数据来源:Global Health Data

02.PD的临床亚型

准确的临床诊断是PD治疗的基石。由于尚未开发出诊断性检查在活体区分PD与其他形式的帕金森综合征(如路易体痴呆、皮质基底节变性、多系统萎缩、进行性上核麻痹等引起的帕金森综合征),所以PD的临床诊断需要医生能在疾病早期识别其特征性体征和相关症状。一般而言,其他形式的帕金森综合征往往对抗PD药物的反应不佳。
PD的基本特征是震颤、运动迟缓和肌强直,第四个特征姿势平衡障碍也常被提及,但是这种症状通常直到病程较晚期才会出现。一些研究者认为,对某些临床上已界定的PD亚组或亚型,PD的病情进展速度各异。PD的主要亚型如下:
震颤为主型
70%~80%的PD患者主诉症状有震颤。震颤通常起于一侧手,然后在症状开始后数年扩展至对侧。在整个病程中,最先起病的一侧往往受累更严重。在PD病程某一时间点,有震颤的患者所占百分比较高,范围在79%~100%。
运动不能-强直型
运动迟缓是全身性的动作缓慢,约80%患者在PD发病时存在运动迟缓。这是PD患者失能的主要原因,最终几乎所有患者都会出现,但患者通常难以描述此症状,经常用“无力”、“动作失调”、“疲劳”等来描述随意运动的能力下降。肌强直是指被动运动关节时阻力增高,见于75%-90%的PD患者。肌强直也通常起于单侧,如果伴有震颤常与震颤在同侧。肌强直可影响躯体任一部分,这可能是患者诉及僵硬和疼痛的一个原因。
姿势不稳和步态困难型
姿势不稳是由中枢介导的姿势反射受损导致的一种不平衡感和跌倒倾向,带来显著的损伤风险。姿势不稳通常是PD中晚期才出现,所以有帕金森表现的患者在病程早期跌倒很可能是另一种帕金森综合征。
研究发现,与其他两种亚型相比,震颤为主型病情进展更慢,神经心理损害更少。尽管分型对于临床诊断有一定作用,但临床上PD的进展是多变的,并且随着疾病进展,某一个个体的亚型可能会发生改变。因此,对于任何一个特定的个体,PD未来病程的症状或体征是无法准确预测的。

03.PD的药物治疗

 

根据临床症状严重程度不同,帕金森病程分为早期和中晚期,一旦诊断应尽早开始治疗。PD的治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗为首选,且是整个治疗过程中的主要治疗手段。
药物治疗可分为疾病修饰治疗和对症治疗。疾病修饰治疗除了可能延缓疾病进展的作用外,也具有改善症状的作用。对于早期PD患者,治疗主要药物有:①多巴胺受体(dopaminereceptor,DR)激动剂;②单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)B抑制剂;③金刚烷胺;④复方左旋多巴;⑤复方左旋多巴+儿茶酚胺-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)抑制剂;⑥抗胆碱能药物;⑦腺苷A2A受体拮抗剂;⑧NMDA拮抗剂
其中,按照美国、欧洲指南,①②⑤可作为首选治疗方案;若由于经济原因不能承受高价格药物,可首选③;若力求改善运动症状,或晚发型PD患者伴有认知功能减退,可首选④或⑤,也可首选④后联用①②③;若震颤明显而其他抗PD药物疗效欠佳时,可选用⑥,对于老年男性患者应尽量不用⑥。
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数据来源:《中国帕金森病治疗指南(第3版)》
中晚期PD的表现复杂,其中有疾病本身的进展,也有药物副作用或运动并发症参与其中。运动并发症是PD中晚期的常见症状,包括症状波动和异动症,调整药物种类、剂量及服药次数能够改善症状。对于中晚期PD患者,一是继续改善患者的运动症状,二是处理运动并发症和非运动症状。由于非运动症状涉及许多类型,如感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等,故本文不作其讨论,仅对运动并发症的治疗作说明。
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数据来源:《中国帕金森病治疗指南(第3版)》

04.PD药物上市情况及市场规模

 

根据药渡数据,全球已上市的抗PD药物共有41个,大多为口服制剂。DR激动剂是上市品种最多的一类抗PD药物,麦角类DR激动剂由于存在损伤心脏瓣膜的风险,目前已不主张使用,生产培高利特的厂商已自愿将该产品撤出美国市场。除了经典的抗PD药物之外,腺苷A2A受体拮抗剂也是近些年抗PD药物研发申报的热点。伊曲茶碱是协和麒麟研发于2013年在日本上市的腺苷A2A受体拮抗剂,2019年美国FDA批准上市,用于长期使用复方左旋多巴治疗引起的运动障碍的附加治疗。
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数据来源:药渡数据
在全球已批准上市的41个抗PD药物中,有12个MNC的产品在中国上市。其中,培高利特由于存在增加心脏瓣膜损害的风险,2007年CFDA已下发通知将其逐步撤出我国市场。曾有很长一段时间,国内帕金森症用药主要以左旋多巴类药物为主,但左旋多巴类药物在治疗中会出现“开关现象”和其他副作用,临床上多巴胺受体激动剂的使用日益广泛。目前国内已上市的进口非麦角类DR激动剂有普拉克索、吡贝地尔、罗替高汀以及罗匹尼罗,需要注意的是,目前普拉克索仿制药申报已有58家,出现了扎堆情况。
 
还有一些较新的药物尽管还未在中国上市,但已有多家仿制药申报临床或生产。如第三代MAO-B抑制剂沙芬酰胺,中国已有多家片剂3类仿制药申报临床,包括石药中奇,正大天晴,天津汉康医药,广东永正药业,扬子江药业的3类仿制药正在申报生产。
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数据来源:药渡数据库
根据IMS数据,全球抗帕金森药物市场如下图所示。近几年市场略微有所下降,总体保持平稳。2015年为38.6亿美元,至2019年时为36.85亿美元, MAO-B抑制剂的份额有所下降,左旋多巴复方制剂(包含恩他卡朋双多巴)的份额在增加。

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图3. 近5年全球抗帕金森药物市场

数据来源:药渡团队整理

地区分布来看,欧洲、美国、日本等国家和地区是主要市场,中国的抗PD药物市场大约只占全球的5%,但中国PD患者约占全球PD患者人数的50%,说明中国抗PD药物市场潜力巨大,有待进一步释放。

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图4. 2019年全球抗帕金森药物地区份额分布

数据来源:药渡团队整理

中国市场方面,中国近几年抗PD药物市场如下图所示,呈现逐年增长的趋势,增长速率远高于全球市场。2019年国内抗PD药物达到27亿元市场规模。国内主导抗PD药物市场的是多巴胺类药物,多巴胺能类药物包括左旋多巴制剂和DR激动剂。国内常用的左旋多巴制剂是左旋多巴/苄丝肼、卡比多巴/左旋多巴这两种药物,临床上常用的DR激动剂是普拉克索。常用的抗胆碱能药物为苯海索和苯扎脱品,均为专利已过期的药物。MAO-B抑制剂常用的药物为司来吉兰和雷沙吉兰,司来吉兰上市时间早应用的更广泛。COMT抑制剂目前国内只有恩他卡朋上市,常与复方左旋多巴联用。抗胆碱能药物、MAO-B抑制剂以及COMT抑制剂这三类药物的占比较小。

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图5. 近5年中国抗帕金森药物市场

数据来源:药渡数据库

具体来看,在国内公立医院和零售终端的TOP10品种中,DR激动剂普拉克索是领军品种,该药原研为德国勃林格殷格翰公司,2014年8月CFDA批准普拉克索缓释片上市,进一步带动抗PD药物的市场增长。另一大品种为多巴丝肼,该药为左旋多巴和苄丝肼的复方制剂,原研药为罗氏,国内已有多家仿制药上市,包括福达制药、益生源药业、白云山医药、爱大制药等。另外TOP10品种中,还有COMT抑制剂恩他卡朋,DR激动剂吡贝地尔、罗匹尼罗,抗胆碱药苯海索,MAO-B抑制剂司来吉兰,左旋多巴复方制剂左卡双多巴和恩他卡朋双多巴,以及金刚烷胺。

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图6.2019年国内抗PD药物TOP10品种市场占有率

数据来源:药渡数据库

05.PD的新兴治疗

 

尽管有一些药物显示出了延缓疾病进展的作用,但事实上,目前PD几乎所有可用的治疗本质上均为对症治疗,疾病修饰的效果还需要更多证据的研究来确认。而且经典的抗PD治疗会带来一些如运动并发症的不良反应和耐药性,故临床上仍有大量需求未满足。
随着疾病模型的发展以及分析技术的进步,出现了越来越多的新靶点和新疗法,这些新兴的药物和治疗方法为广大PD患者带来了治愈疾病的希望。
α-突触核蛋白靶点
α-突触核蛋白靶点(α-synuclein,α-syn)是一种位于神经元突出前末端,由140个氨基酸组成的蛋白质,它的突变、聚集和过度积累与许多神经退行性疾病密切相关。α-syn是第一个被确定与帕金森相关的有基因突变的蛋白,减少其产生能够减缓或阻止疾病进展。目前全球有17个以α-syn为靶点开发的药物,其中有2个处于临床前阶段,7个处于临床1期,3个处于临床2期,其他为2个无进展报告,2个终止,1个临床阶段不明。处于临床2期的3个药物中,有两个是单克隆抗体药物,分别是由罗氏开发的Cinpanemab,以及百健开发的Prasinezumab,另外一个是小分子药物,是由Enterin公司开发的小分子抑制剂Kenterin。
LRRK2
富亮氨酸重复激酶2(Leucine-richrepeat kinase 2,LRRK2)在人类是由PARK8基因编码的一个酶,LRRK2基因中的激酶激活突变是遗传的PD的最常见遗传原因,其他LRRK2变异与散发PD的风险较高相关,并且有一些证据表明LRRK2激酶在特发性PD中激活。在动物模型中,突变型LRRK2的表达能够诱导成神经细胞瘤和小鼠大脑皮质神经元的细胞凋亡。以LRRK2为靶点开发的抗PD药物共有4个,其中有1个处于临床前,2个处于临床1期,1个处于临床2期。研发进度最快处于临床2期阶段的药物,是由百健和Ionis合作研发的反义寡核苷酸药物ION-859,它与LRRK2的mRNA结合并介导其降解,使LRRK2蛋白维持在较低水平。
细胞治疗
由于帕金森这类神经退行性疾病在很大程度上是由于大脑中产生多巴胺神经元的死亡引起的,所以细胞治疗的思路便是向大脑中移植新的神经细胞,来替代原有损伤或凋亡的细胞来产生新的多巴胺。看似简单的思路但想要在大脑中实现却十分困难。用于PD治疗的干细胞来源多样,如胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)、神经干细胞(neuralstem cells,NSCs)、间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)、诱导多功能干细胞等(induced pluripotent stem cells,iPSCs),不同类型的干细胞在治疗PD的过程中展现出了各自的优缺点。在clinicaltrials.gov中共查询到有28个干细胞疗法治疗PD的临床试验,目前在研的干细胞治疗PD的临床试验涵盖了ESCs、NSCs、MSCs与iPSCs,为PD的治疗与康复带来了希望。

参考文献

[1].中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中囯帕金森病治疗指南(第3版)[J]. 药学与临床研究, 2014, 22(4):290.

[2].De Lau L M L,Breteler M M B. Epidemiology of Parkinson’s disease[J]. The Lancet Neurology,2006, 5(6): 525-535.
[3].Zhang Z X,Roman G C, Hong Z, et al. Parkinson’s disease in China: prevalence in Beijing,Xian, and Shanghai[J]. The Lancet, 2005, 365(9459): 595-597.
[4].Lamonaca G,Volta M. Alpha-Synuclein and LRRK2 in Synaptic Autophagy: Linking EarlyDysfunction to Late-Stage Pathology in Parkinson’s Disease[J]. Cells, 2020,9(5): 1115.
[5].吕颖,白琳,秦川. 干细胞治疗帕金森病的研究进展[C]. 中国实验动物学会.第十五届中国实验动物科学年会论文集.中国实验动物学会:中国实验动物学会,2019:750-758.

 

– END –

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