PCSK9药物发展简史

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本文转自药渡,作者药渡咨询郭雷团队,点击阅读原文

 

PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型)在2003年被发现,此后研究证实PCSK9与人体内胆固醇含量相关,PCSK9缺失人群的LDL水平低40%,心脏病发病率低88%。随后有十几家公司参与PCSK9的竞争,2007年美国安进率先解析PCSK9晶体结构,试验证实PCSK9通过与 LDL-R紧密结合而发挥作用。2017年PCSK9抑制剂抗体药物Alirocumab和Evolocumab分别被FDAEMA批准上市
安进公司在PCSK9的角逐中,一路领跑,本来有望首先上市。但赛诺菲再生元BioMarin使用了优先审评券(6750万美元购得),缩短审批时间,最终比Amgen提前4个月获得FDA首先批准上市。
 
PCSK9药物发展简史
图1 PCSK9从发现到药物临床开发发展过程
                           
治疗抗体药物激烈竞争的同时,siRNA药物也在20世纪初开启了自己的时代。Medicines公司(2019年被诺华收购)的inclisiran便是一款靶向于PCSK9mRNA的 siRNA药物,一直被寄予厚望成为降脂的变革性疗法。2019年9月在ESC公布的首个关键性III期研究数据显示,一年两次皮下注射给药300mg 全部达到主要和次要终点、耐受性和安全性均良好。这无论在未来的病人依从性还是使用成本上将大大优于单抗药物,如果最终获批上市将成功实现对单抗药物的“降维打击”。
降脂药物焦点从他汀类药物转移到PCSK9

 

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。ASCVD的发生和发展与血脂异常有密切关系。血脂异常的主流观点是LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)理论,LDL-C与ASCVD有因果关系。一项荟萃分析表明,每降低1 mmol / L(38 mg / dl)的LDL-C,CHD事件的发生率降低约22%。
他汀类药物通过抑制羟甲戊二酰辅酶(AMG-CoA)还原酶进而降低LDL-C水平,自1987年他汀类药物上市以来,一直是核心的降脂药。PCSK9是由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶,可与LDLR(低密度脂蛋白受体)结合使其降解,减少LDLR对血液中LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)的清除,造成体内LDL-C蓄积,CVD患病风险增加。目前国外上市的2款PCSK9抑制剂已经获得NMPA批准上市进入中国。
他汀类药物仍是治疗ASCVD的一级和二级首选药物,但仍有部分他汀药物不耐受患者或最大耐受剂量仍达不到LDL-C治疗靶点(<1.8 mmol/L(70 mg/dL)或是<1.4 mmol/L(55 mg/dL))。中国疾控中心研究显示,我国血脂异常的治疗率和控制率处于较低水平,一项 DYSIS-China 研究揭示,中国仅有在31.4% 的高危/极高危患者接受他汀治疗后达到的LDL-C目标。多项临床试验表明PCSK9抑制剂类药物降低LDL-C水平,而且可以促进他汀类药物降低LDL-C水平。
    表1  2019年欧洲ESC/EAC血脂异常指南PCSK9抑制剂推荐用药推   
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来源网络公开资料
PCSK9领域在研及上市药物

 

2.1 已上市抗体药物:RepathaPraluent

 

Repatha
Repatha(通用名Evolocumab)由美国安进公司开发,于2015年8月27日获得FDA批准上市。2018年7月31日,获得NMPA批准上市,适应症为成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH);成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者,降低发生心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的风险。
Evolocumab的一项FOURIER研究显示,纳入27,564名患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL(1.8mmol/L)的病人,在他汀类药物治疗的基础上, Evolocumab显著降低了心血管疾病死亡,心肌梗塞,中风,不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建的复合首要关键终点,显著降低了心血管疾病死亡,心肌梗塞,中风的次要复合关键终点。Evolocumab降低LDL-C水平平均59%,基线平均值从92 mg/dL(2.4mmol/L)降低到30 mg/dL(0.78mmol/L)(P<0.001)。主要终点,Evolocumab:安慰剂(1344(9.8):1563(11.3),HR,0.85[95% CI, 0.79-0.92])),P<0.001。次要终点为,Evolocumab:安慰剂(816(5.9):1013(7.4),HR,0.80[95% CI,(0.73-0.88)),P<0.001。
一项OSLER-1试验,评估在长达5年的时间里Evolocumab治疗不同患者人群的高胆固醇血症的持续有效性和安全性,没有发生显著的不良反应,Evolocumab降低LDL-C从基线平均值的140 mg/dL降低到61mg/dL。第1年,不良反应与安慰剂组类似,随着时间推移,不良反应发生率没有增加,而且注射部位不良反应降低。
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图3 Evolocumab治疗高胆固醇血症的长期疗效和安全性
Praluent
Praluent(通用名Alirocumab)是由赛诺菲再生元合作开发,于2015年7月24日获得FDA批准上市。2019年12月28日,获得NMPA批准上市,适应症为原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合性血脂异常的成年患者;降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的心血管事件风险。
一项ODYSSEY研究显示Alirocumab通过降低LDL-C等动脉粥样硬化脂蛋白显著降低中风和缺血性中风的风险,试验纳入18,924例(中国患者614例)患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL(1.8mmol/L)的病人,在他汀类药物治疗的基础上,Alirocumab治疗第4个月,LDL-C降低62.7%(37.6mg/dL VS 93.3mg/dL),第48个月时,LDL-C降低54.7%(53.3mg/dL VS 101.4mg/dL)。主要关键终点为不良心脏事件降低(MACE,包括冠心病死亡,急性心肌梗死,缺血性中风,不稳定型心绞痛),与安慰剂相比,MACE(9.5% VS 11.1%),HR0.85(95% CI,0.78-0.93),P<0.001。次要关键终点冠心病死亡,急性心肌梗死,缺血性中风风险降低,(10.3% VS 11.9%),P = 0.0003。
但是2款药物上市后销售额未达到预期,一方面是监管机构对慢性病的安全性考量十分谨慎,保险公司对其限定患病人群;另一方面是上市以来其价格较高。
2018年开始,为提高PCSK9抑制剂的市场份额,赛诺菲和安进先后展开价格战,从初始价格每年$14,000左右(Repatha,$14,100/年;Praluent,$14,600/年)将至$5850/年。
 
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图2 Repatha和Praluent全球销售额
数据来源:公司年报/药渡咨询团队整理分析
 
2.2 在研药物

 

全球研发情况
PCSK9作为降脂的潜在重磅药物,全球有70款PCSK9在研药物,临床状态分布(图4),以生物药居多,占67%。生物药中抗体类药物有27款,疫苗类有5款,siRNA有3个等,具体数量分布(图5),化学药物中有1款是小分子合成肽。
 
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图4 PCSK9在研药物全球研发状况
药渡咨询团队整理分析
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图5 全球PCSK9在研药物类型和数量
药渡咨询团队整理分析
国内企业布局
国内PCSK9在研药物中有17款,14家医药生物企业参与,临床分布如图6。上市药物分别是安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab。国内临床试验在研药物均为国家1类新药,包括2个小分子药物和5个单克隆抗体药物,具体信息(表2)。
 
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图6国内PCSK9药物临床状态分布
数据来源:药物数据库/药渡咨询团队整理
表2 国内PCSK9国家1类新药研发进展
PCSK9药物发展简史
数据来源:药物数据库/药渡咨询整理
除此之外,PCSK9临床前在研药物有8款,2款无进展报告,分别是嘉合生物的GB-236,在药物筛选阶段,无进展报告;成都艾群医药的PCZ-207小分子药物,处于研发无进展报告状态。6款处于活跃临床前研发状态,具体信息(表2)。
表3 临床前PCSK9药物信息汇总
PCSK9药物发展简史
数据来源:药物数据库/药渡咨询团队整理
 
机遇还是挑战?

 

相对于他汀类药物,抗体药物的价格如何控制?在Repatha和Praluent尚未在市场形成主导,达到峰值的时候,新一代siRNA产品已经即将问世。在PCSK9领域的抗体药物是否会被“降维打击”、一网打尽,也许各有各的答案,但是生物药发展的历史规律注定新一代siRNA药物会胜出。
当前的时代,产品迭代从未有过如此之快,这些都是需要国内思考的问题?辉瑞罗氏在这个领域的退出也未必全是出现中和抗体的原因,毕竟罗氏的Tecentriq(PD-L1单抗)免疫原性也不低,罗氏仍然在全力推动。
新药立项的破局远不是眼前的风光,“跨界”的竞争对手总是无处不在。如何能在赛道选择和项目立项中看清竞争格局和趋势,需要认真分析与研判。

PCSK-9其它参阅文章:

1、一年皮下注射2次——开创性PCSK9靶向RNAi药物inclisiran显著降低LDL-C>50%!

2、$94亿收购靶向PCSK9的siRNA药物inclisiran

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