Fiona Yu专栏 | 富可过三代! 德国勃林格殷格翰(BI)教你如何做大家族式跨国药企

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药时代编者按:

本文成稿于2020年7月27日。因为所研究的企业属于持续性经营状态,作者所依据的商业信息以该成稿日期为采集截止时间。敬请朋友们知悉。衷心感谢!

 

心遂人愿 霸业成真

 

2001年6月初,美国新英格兰的Cambridge小城迎来了一年中最好的季节,明媚的阳光让蓝天显得无比澄明而纯净。2000多名穿着学位服、戴着学位帽的学生意气风发,在晨光中沿着查尔斯河畔一路走来,远处是河水粼粼的波光。他们齐齐聚集在这座文化名城最为大气巍峨的一个圆屋顶前,参加母校麻省理工学院的盛大毕业典礼。一位脑门比较高的金发碧眼德国人也在其中,他就读了该校工商管理的旗舰课程MIT Sloan Fellows(斯隆学者),将被授予MBA学位。那一年他刚满34岁,即将回到自己的本邦本土,在德国的一家制药企业担任管理人员。
 
十六年之后,这位男士的锦透前程逐渐铺陈展开,终于巍为气象。2017年1月2日,他在那家德国药企升任CEO之后刚满6个月,就亲自主持了与赛诺菲之间漂亮的一场“资产置换”(Asset Swap)。这家德企以135.3亿美元收购赛诺菲的动物保健子公司Merial,而赛诺菲则回以收购该公司的消费者健康业务。这一年,他正好50岁。
 
Merial是赛诺菲在法国的一家子公司,为动物提供全面的产品,在全球拥有6,600名员工,13个研发中心和18个生产基地,业务遍及150多个国家和地区。Merial以创新为导向,可谓是全球最领先的动物保健公司,拥有三个主要业务领域:宠物、农场动物和兽医服务,2015年的销售额为25亿欧元。
 
一家公司能够操作如此巨型的业务置换,将Merial纳入旗下,实力自然不容小觑,它就是成立于1885年的德国第二大制药名企勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim,以下简称BI)。鲸吞Merial之前的2015年,BI的销售总收入达148亿欧元;这篇文章落笔之前的2019年,BI的销售总收入达190亿欧元,员工人数约为5万名,主要的业务版块分为制药、动物保健和药物合同制造(CDMO)三块。就制药这一版块而言,BI关注的主要领域是呼吸系统疾病、新陈代谢、免疫学肿瘤学和中枢神经系统疾病等。BI以科技研发和创新为驱动力,以改善人类和动物健康和生命质量为愿景,专注于治疗迄今尚无完善治疗方法的疾病。
 

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BI的logo是德国查理曼皇宫的风格化主题
 
经历了与赛诺菲之间的这场乾坤大挪移,BI即刻成为了全球第二大动物保健产品的供应商,2016年在此领域的销售额达38亿美元。更为重要的是,Merial在抗寄生虫、疫苗和药物专长方面具备的技术平台和管线组合,将使BI迅速具备在相应领域博杀疆场的强大武器。而且,BI原有技术优势是在猪畜方面,而Merial的技术优势则在宠物和家禽方面,两相结合就能成就完美的优势互补。
 
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BI现任CEO伯特斯·冯·鲍姆巴赫(Hubertus von Baumbach)
 
当年那位踌躇满志的麻省理工学院Sloan Fellows毕业生,如今以CEO身份全权领导着BI的经营和发展,他就是伯特斯·冯·鲍姆巴赫(Hubertus von Baumbach)。与其它制药名企的CEO相比,鲍姆巴赫获得升迁的核心动力不仅仅来自于个人能力和教育背景,实际上,他是勃林格家族的直系第四代子孙。1967年,投胎小能手鲍姆巴赫诞生于这家欧洲的名门望族,父亲是Erich von Baumbach,而母亲则是BI创始人Albert Boehringer的亲孙女Ulrike Boehringer。即便如此,他并不像绝大多数含着金汤匙而生的富家公子那样轻轻松松就攀上权力的顶峰,而是像其它制药巨企的CEO一样走过了漫长的职业进阶道路。在就读MIT之前,他在金融业和法律业受过严格锻炼;从世界名校毕业之后,他历经了BI的各种管理职位,集齐了一家卓越企业CEO必需的各种龙珠才召唤到神龙,最终于2016年从首席财务官的位置上被擢升为公司掌舵人。在等待鲍姆巴赫成长和成熟的整整十五年中,勃林格家族显示了极强的定力与耐心,因为在他上台之前的25年,BI的权力一直集中在外姓CEO安德烈亚斯·巴纳(Andreas Barner)手中。

富贵之花 四世未衰

 

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BI公司的创始人阿尔伯特·勃林格(Albert Boehringer)
 
1885年,阿尔伯特·勃林格(Albert Boehringer)在德国的Ingelheim地区成立了C.H.Boehringer Sohn公司,它后来发展成为了BI的母公司。截至2020年,BI不仅位列全球最大的20家制药公司之一,也是世界上最大的非上市私营公司,由Boehringer,Liebrecht和von Baumbach三个家族全资拥有,而且这三个家族均为创始人或其女婿的后裔。经历了二次世界大战和多次工业革命,与BI同一年代成立的众多小药房都烟消云散得不着痕迹,不过勃林格家族却是人间的造富奇迹。而且据德国媒体集团Handelsblatt称,这个家族如今的财富约为424亿欧元。制药业是一种高投资加高风险的行业,所有药企必然采用的财务战略都是在股市上公开挂牌,以便对经营活动进行募资。然而,为什么从来不借助公开融资渠道的BI却能基业长青,历经四代荣华依然大富大贵?让我们回到它的历史和发展中去一探究竟。
 
1885年,阿尔伯特·勃林格在德国法兰克福附近的小镇殷格翰(Ingelheim)创立了一家公司,公司也由此得名为勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim,即BI)。刚开始的时候,阿尔伯特雇佣了28多名伙计,生产药房和印染厂使用的酒石及其衍生产品。
 
那个年代的很喜欢吃经过发酵的松软面包,对乳酸的需求旺盛。1893年,BI的实验室在做柠檬酸的生产实验时,由于错误工序,歪打正着地形成了乳酸。遇到普通人,很可能就一锅倒掉了重新再来,但精明的阿尔伯特却因势而为,重新回到实验中探其究竟。他发现,只要采用一种特殊细菌就能够工业化地大量生产乳酸。1895年,该公司为生产基于乳酸的发酵粉新工艺注册了第一项专利,于是,BI在行业内率先具备了大规模生产乳酸的能力,成为了领先的供应商。这种“生物技术”所制造出来的乳酸不仅仅满足了食品行业的巨大需求,也满足了染色、皮革和纺织行业的相应需求,从而使公司积累了支持未来迅速发展的品牌声誉和资金实力。二战之前,BI在柠檬水中加入了自己的乳酸,并将这种汽泡水新饮料命名为 Chabeso。一经推出,Chabeso瞬时让全球人民都为之疯狂,BI趁此赚到手软。不过,二战之后乳酸技术开始普及,其它商家推出了大量同类产品,Chabeso市场也逐渐萎缩而消失了。
 
1905年,BI用成本极其低廉的化学方法成功提取出多种生物碱,例如吗啡,可卡因和可待因。由于售价便宜,其它制药公司争相订购,BI的公司实力进一步积累。沿着这条技术路线,BI于1912年迎来了自己正式进入制药业的第一个里程碑,推出了第一款基于六种“鸦片生物碱”的止痛药Laudanon。
 
无论是乳酸、柠檬水、还是目前已经被淘汰的生物碱药物,它们每一样的诞生都具有人类重大科学进步的意义。我们必须清晰认识到一点,即BI的发家,凭借的都是当年曾经处于风口浪尖的“高科技”。
 
1917年,一件对BI可谓功在当代而利在千秋的大事发生了。创始人阿尔伯特的表弟海因里希·维兰(Heinrich Wieland)教授加入了BI。中国人讲究打虎还要亲兄弟、上阵还需父子兵,这在德国也不是虚言。作为创始人的近亲,维兰教授在这篇文章中,是需要浓墨重彩提一笔的。1927年,50岁的维兰教授凭借自己在胆汁酸方面的成就获得了诺贝尔化学奖。他于1901年从慕尼黑大学获得博士学位,之后留校任教。1907年开始,他开始为表哥做公司顾问。他的研究重点是蟾蜍毒药和胆汁酸,也领导了BI在吗啡和士的宁等合成生物碱方面的研发。他向表哥提出中肯的建议:公司要基业长青,必须有一个体系严密的研发部门,并专注于酸、生物碱和制药方面的研究与开发。于是,表兄弟两人倾心创立了这个部门,成就了BI的百年基石和发展命脉。
 
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维兰教授,1927年诺贝尔奖得主与BI研发部门的创始人
 
1917年,维兰教授亲力亲为,将胆汁酸及其衍生物投入了生产。1920年,这个部门推出了心血管药物Cadechol,一种可溶于胆汁酸的樟脑药品;1923年,推出了胆汁药品Bilaval和对抗呼吸停止的药物Lobelin;1928年,镇咳药Acedicon上市;1931年,改善血液循环的肾上腺素衍生物药物Sympatol上市;1933年,BI开始用柠檬酸钙来生产柠檬酸,供应给食品、饮料和烟草等行业。
 
1939年,一直勤奋工作到78岁的阿尔伯特与世长辞,他将已经拥有1,500名员工的BI留给了儿子小阿尔伯特·勃林格(Albert Boehringer,Jr.),恩斯特·勃林格(Ernst Boehringer),以及女婿朱利叶斯·里布雷希特(Julius Liebrecht)。至此,公司传承到了家族的第二代手中。1941年,子承父业之后的BI推出了呼吸产品Aludrin,由此开创了哮喘治疗的新领域,并为后来成功开发出著名的高血压β受体阻滞剂铺平了道路。1946年,BI推出了止痛药Thomapyrin(托马平),至今仍是畅销药品。
 
1928年,为了增加在德国鸦片大会上的份额,BI曾经并购了总部位于斯图加特的公司Dr. Karl Thomäe GmbH;二战后, Dr. Karl Thomäe GmbH公司又被拆分出来,并依靠一支70名员工的团队重建。1946年,BI成立了生产农药的子公司CELA Landwirtschaftliche Chemikalien GmbH;1948年,公司又成立了一个销售化妆品的子公司Olivin。战争让食品显得成为重要,伴随着欧洲的经济重建,BI于1955年成立了动物医药部门,并购买了辉瑞公司的兽医部门来扩充实力。
 
二儿子恩斯特意识到,对于一家化工和制药公司而言,国外市场极为重要,于是他们开始在全球开枝散叶。1948年,二战之后的国际局势刚刚稳定,BI第一家国外子公司就在维也纳成立。1961年,BI又在维也纳成立了专注于病毒学和药理学的药物研究所;1961年,日本勃林格公司成立;1966年,BI在希腊成立了一家名为“勃林格殷格翰海拉斯”的子公司。1971年,BI在美国康涅狄格州成立了美国分公司,并将其扩展成为该公司的北美研究中心。
 
1965年,恩斯特去世了,董事会主席换变更为女婿朱利叶斯·里布雷希特(Julius Liebrecht)。1967年,朱利叶斯的儿子休伯特·里布雷希特(Hubertus Liebrecht)和创始人的亲孙子威廉·勃林格(Wilhelm Boehringer)加入了董事会,标志着公司传承到了第三代手中。休伯特直接领导生产和技术部门,并于1971年被任命为董事长。可惜他英年早逝,1975年离世时只有44岁。
 
二战的炮火夷平了BI原来拥有的大好市场,虽然销售锐减,但远见卓识的勃林格家族从来没有让研发停止过。正是科技上的星星之火,让BI重获燎原之势。从1950年代到1980年代后期,朝气蓬勃的BI好药连发,并且以业绩明确了要将自身最强健的肌肉集中于呼吸道疾病、心血管疾病胃肠道疾病三个领域。治疗胃痉挛方面,BI于1950年有Buscopan;治疗呼吸性疾病的,BI于1961年有Alupent,于1975年有Atrovent,于1980年有Berodual;治疗高血压的,BI于1966年有Catapresan;治疗心血管系统疾病的,BI于1970年代有Mexitil,Asasantin,和Mucosolvan。1987年,BI推出了一款具备双重突破性意义的药物Actilyse,它是全球第一种用于急性心脏病发作的溶栓治疗方法,也是BI在维也纳的新生物制药基地推出的第一款药物。
 
技术革新后浪推前浪,一直依靠创新而乘风破浪的BI在1982年停止了柠檬酸的生产。这标志着勃林格殷格翰退出了称雄90余年的有机酸业务,虽然这些有机酸正是它早期腾飞时的翅膀。
 
BI与时俱进,伴随着不断推陈出新的药物,它继续在全球抢滩夺地,其中不乏通过多方合作来扩大疆域。1972年,BI生产农药的Cela Ingelheim公司和默克公司的农作物保护业务成立了一个合资Celamerck,双方各持50%的股份,后于1987年将其出售;1978年,BI在兽医学部门的基础上成立了新公司Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH;1983年,它创建了基础医学研究基金会Boehringer Ingelheim Fonds(BIF);1985年,它与基因泰克合资成立了分子病理学研究所(IMP),1993年以后,IMP转归BI全资所有;1986年,BI在德国比伯拉赫成立了生物技术中心,开始用细胞培养物来生产生物药物;1988年,BI收购了加拿大的Bio-Méga研究中心。
 
BI的所有权一直都牢牢把握在通过姻亲而蒂结为利益团体的三大家族手中,他们是勃林格(Boehringer)家族、鲍姆巴赫(Baumbach)家族,和里布雷希特(Julius Liebrecht)家族。无论放眼德国还是放眼全球制药领域,经过百年积累后的BI公司,不仅根基深厚,而且财富如山。但它并没有止步于此,继续辛辛苦苦地远涉重洋去其它国家开辟一个个新市场。在这个以IPO为创富目标的时代,依靠自己的利润来进行内部的生态化扩张,简直是匪夷所思的笨办法。我们历数当今的世界前十大富豪,谁的财富是通过积攒利润实现的?答案是少之又少,因为他们都是通过收割股市而完成了自己的财富版图。然而,BI却一枝独秀,一直在依靠自己的利润来进行发展。正是他家这种“大拙中藏大智”的策略,成就了当今世界的第一私人财富家族。
 
在BI的管理结构中,股东委员会拥有股票,而董事会负责日常运作。1992年1月1日,创始人长子小阿尔伯特·勃林格的女婿埃里希·冯·鲍姆巴赫(Erich von Baumbach)被任命为股东委员会主席。同时,家族外的职业经理人赫伯特·约翰(Heribert Johann)被任命为董事会主席。这意味着,BI公司历史上首次不再由家族成员来全权行使管理经营权力。
 
1998年,Boehringer Ingelheim KG和1946年就独立出来的Dr. Karl Thomae GmbH重新合并,正式更名为“勃林格殷格翰制药有限公司(Boehringer Ingelheim Pharma KG)”,即如今被正式称为BI的法人实体。1999年,BI和维也纳奥地利科学院共同发起成立了分子生物技术研究所(IMBA)。2000年,象征着公司迈入21世纪的勃林格殷格翰中心在Ingelheim建成。2007年,BI被业内备受推崇的专业期刊《科学》杂志评为该年制药和生物制药领域的第一雇主。
 
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BI公司的德国企业总部
 
在药品研发方面,BI表现依旧稳定而精彩。1995年,包含活性成分异丙托溴铵和沙丁胺醇的Combivent上市,用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD);1996年,Alna®/Flomax上市,用于治疗前列腺增生症;2002年,另外一款治疗COPD的药品Spiriva上市;2005年,抗HIV药物Aptivus上市;2008年,用于预防膝关节和髋关节置换手术后的血栓形成和肺栓塞的Pradaxa获得了欧盟的批准。2011年,Pradaxa用于房颤所引起的卒中症再次获得了欧盟批准,这是50年来首个获欧盟批准的房颤预防中药物。2011年,BI和Eli Lilly合作开发的治疗2型糖尿病的Trajenta(利格列汀),也获得了欧盟的批准。2012年,BI推出了用于治疗2型糖尿病的固定组合药物Jentadueto。2013年,作为BI的第一款抗癌药物,阿法替尼获批用于治疗某些亚型的肺癌。在美国,该药品名为Gilotrif,在德国和其他国家/地区则名为Giotrif。2013年,BI推出了COPD的新药Striverdi/Respimat。2014年,BI的力作是治疗2型糖尿病Jardiance(Empagliflozin),以及用于特发性肺纤维化IPF)的Ofev(Nintedanib)。2015年,BI在美国推出治疗2型糖尿病的Glyxambi;以及与Lilly合作研发的全球首个获批胰岛素生物仿制药Abasaglar,这款药的活性成分是甘精胰岛素;其后,又推出用于治疗2型糖尿病的单药联合疗法Synjardy。2015年,BI的新药是一种用于缓解COPD的每日维护疗法,命名为Spiolto/Respimat®。
 
这些新药不断问世的背后,是BI与时俱进的管理团队和组织结构。2007年,股东委员会主席换作了克里斯汀·勃林格(Christian Boehringer)。2009年,开头那位MIT毕业生鲍姆巴赫在加入了公司之后的第八年,也加入了公司的董事会,开始负责财务和动物健康部门。同年还发生了一次重要的人事变动,即非家族的职业经理人安德烈亚斯·巴纳(Andreas Barner)教授成为了公司的董事会主席兼首席执行官。
 
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巴纳教授,BI的前董事长兼首席执行官
 
巴纳教授是一位相当有真才实学的人。他在弗莱堡大学学习医学,并在苏黎世联邦理工学院学习数学,获得了医学博士和数学博士双学位。在苏黎世联邦理工学院担任了一段时间的助理教授后,他加入了瑞士的Ciba-Geigy,负责炎症,骨骼和过敏性疾病的药物开发。1992年,他正式进入BI,担任医疗部门主管,并于1999年成为董事会成员,2009年升任为董事会主席兼CEO。
 
三大家族所托得人,自然高枕无忧。巴纳教授虽然是一位外部的职业经理人,他在BI掌舵期间,重新调整了公司的研发和医疗业务,并进一步巩固了BI作为一家家族企业的独立性。基于巴纳在商业和科研领域都有很强的影响力,2007年,他被德国总统任命为德国科学与人文理事会成员;2008年,他被奥地利总统授予国家级教授头衔。此外,他还是德国工业联合会(BDI)执行委员会成员和高科技论坛主席,该论坛是德国政府针对德国高科技战略的创新政策咨询机构。
 
虽然自己嫡系传人鲍姆巴赫深具潜质,这一家族并没有急急让他上位,相反,却放心地让他在公司的各大职位上摸爬滚打,以历练内功。一直到2016年6月,巴纳教授为BI贡献了一生最宝贵的24年光阴,功德圆满之后,这一家族才让他荣誉退体。直到此刻,鲍姆巴赫才奉天承运地登基为BI新任的董事长兼CEO,让游离于家族之外25年的大权,重新回到阿尔伯特·勃林格的第四代子孙手中。
 
从鲍姆巴赫的成长中我们可以看到,BI长荣不衰的根本原因,首先在于生生不息的人才择优机制,三大家族懂得任人为贤,而非任人为亲。而且他们一经选定接班人,就信任到底。中国在1970年代改革开放之后,众多私有企业如雨后春笋般涌现出来,但很多企业受限于格局,掌控权从来都没有离开本家族。如果一些家庭的子孙不成气侯,企业的发展就受困于权力传承,最后不复繁荣。然而,什么是格局?不仅仅是肚子里能够撑船的性格气质,更重要的,还必须具备对政治、对科技和对商业有的足够认知。大脑中没有整个行业的全局和未来,胸怀里装不进浩然山河。如果世界已经在研究如何将火箭送上天的最新燃料,但自己认知中的仅仅只是精煤、炼煤和无烟煤,自然谈不上任何格局。对于BI的三大家族,正因为能够洞悉全球制药行业的大势所趋和商业走向,他们才可以坦然而从容地启用大才大智的外姓人士。用外来的智慧及能力来提升家族的财力和实力,这可能正是勃林格家族富可过四代的一个重要原因。
 
 

并购交易 借力之道

 

像众多制药巨头一样,跨入二十一世纪,BI也深谙如何通过对外部公司的并购和合作来迅速增加实力。不过,由于是一家必须依靠自身现金流的非上市公司,它所有的交易金额都不大。BI拥有一支2.5亿欧元的内部风险投资基金(BIVF),拥有约22家公司的投资组合,为创新程度较高的初创公司提供资金支持。在一些公司发展起来之后,BI便可能会将其全资收购。鲍姆巴赫担任CEO之后,BI对外的扩张更显激进,尤其在免疫肿瘤学、免疫学和新型生物科技领域。以下是近年来一些关键交易的详细信息。
 
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例如,Topas Therapeutics是德国汉堡的一家私人公司,它的技术平台是自然免疫耐受力。2018年4月,它官宣了一项与BI的多年期合作协议,在抗原特异性耐受诱导领域开展合作,最初的关注点在于病毒的递送载体,这些载体能够为患者提供创新疗法。目前,基于病毒的肿瘤治疗方法显得前景无量,其中包括溶瘤病毒以及癌症疫苗的载体。不过,正如病毒本身会导致机体产生免疫反应,病毒治疗剂可能会因而变得无法产生疗效,从而限制了它的实际作用。Topas的技术平台通过利用肝脏的天然免疫功能来诱导抗原特异性免疫耐受。载有肽的纳米颗粒可模拟血源性抗原,选择性靶向肝窦内皮细胞(LSEC),并产生可抑制不需要的免疫反应的抗原特异性调节性T细胞。根据协议,Topas将负责耐受性颗粒设计、应用和生产,而BI将在合作中贡献其抗原技术和药理学技术,以开发产生耐受性的佐剂候选药物。
 
BI聚焦于免疫肿瘤学,尤其是将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的IO类药物。2018年9月,BI宣布全资收购了一家专门开发溶瘤病毒疗法的生物制药公司Vira Therapeutics,总交易额为2.1亿欧元。Vira Therapeutics公司于2013年诞生于奥地利,由因斯布鲁克医科大学病毒学系主任Dorothee von Laer教授创立。最初,它由BI的内部风险投资基金(BIVF)和另外一家VC投资公司EMBL Ventures共同孵化。Vira Therapeutics的主要候选药物为VSV-GP,即带有修饰糖蛋白(GP)的水泡性口腔炎病毒(VSV),目前正处于单独用药或联合用药的联合开发中。溶瘤病毒疗法是一种具有两种作用方式的癌症治疗方法。首先,该病毒在癌细胞中可以特异性复制并杀死癌细胞;其次,病毒感染会刺激免疫系统识别这些相同的癌细胞,从而导致免疫介导的感染和未感染癌细胞的杀伤,进一步增强了对肿瘤的控制。BI和Vira Therapeutics正在开发下一代溶瘤病毒的治疗平台,其中主要候选药物VSV-GP已在临床前模型中显示出振奋人心的结果,非常符合BI正在该方向上的努力。
 
2019年7月,BI宣布以3.25亿欧元收购AMAL Therapeutics的所有股份,如果未来达到约定的里程碑,还将追加另外1亿欧元。AMAL源自瑞士日内瓦大学的一个研发项目,专注于癌症免疫疗法,2012年得到了风险投资的支持,之后与大学脱勾成为一家私人生物技术公司。它最早种子轮的投资者中包括BIVF和High Tech Gründerfonds,当它发展壮大后,BI顺势将其全盘接手。AMAL的专有技术平台KISIMA可将三种功能成分组装成一种独特的融合蛋白,能被用作疫苗。三种成份分别为用于抗原递送的肽,Toll样受体(TLR)佐剂,和多抗原载体。被BI收购时,AMAL公司针对大肠癌的疫苗ATP128刚开始1期临床试验。BI计划将自己在肿瘤免疫学投资组合中的资产与AMAL的KISIMA免疫平台相结合,用以开发新疗法。
 
总而言之,BI对Vira Therapeutics和AMAL的收购,以及在2018年4月所获得的OSE Immunotherapeutics的SIRP-alpha靶向抗体的合法授权,大大增强了BI在免疫细胞疗法方面的战略优势。我们可以看出,鲍姆巴赫领导下的BI为了加速新一代肿瘤药物的研发,跨过了一道彩虹桥,这座桥将BI世界一流的内部研发与高度创新的外部公司强强联合在了一起。
 
2020年5月,BI宣布收购了加拿大的Northern Biologics公司,交易金额未被批露。此次收购为BI现有肿瘤免疫学的药品组合带来两项补充资产,使其站在了肿瘤免疫学的最前沿。该公司目前处于临床前的第一个项目是Periostin的抗体制剂,Periostin是一种在肿瘤微环境中过度表达的分泌性基质细胞蛋白。靶向这些基质细胞可以帮助将原来的冷肿瘤转变为热肿瘤。公司的第二个项目是针对髓样细胞的关键调节剂,能够增强抗肿瘤T细胞。靶向髓样细胞本来就是BI开发的重点领域,这项收购将为BI的相关药品提供更多联用药物的可能性。
 

销售与主要药品

 

BI的业务共有三大板块,制药业、动物保健业和生物制药合同制造业务,其中支柱业务是制药业,占公司总销售额的74%。这些药品有6个不同的治疗领域,最畅销的三个领域分别是糖尿病、呼吸系统疾病和心血管疾病
 
以2019年的销售数据来分析,排名第一和第三的都是糖尿病药物。第一名是BI和礼来合作开发的JARDIANCE,年销售额达21.5亿欧元,而且增势强劲达47%;TRAJENTA和JENTADUETO的销售额为15.6亿欧元,排名第三,稳步增长的势头达12%。排名第二的药品是和辉瑞合作开发呼吸药物SPIRIVA,净销售额约为20.6亿欧元,但却以15%的速度在走下坡路。治疗心血管疾病的口服抗凝剂PRADAXA的年销售额约为15.3亿欧元,销售平稳。
 
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2019年,BI的动物保健业务依然处于全球第二的位置,净销售额达40亿欧元。凭借其综合药品的组合,它在市场中的优势名显,共有200多种用于狗、猫、马、猪、牛和家禽的治疗方案。
 
BI也是全球领先的生物制药合同的制造商(CDMO),在德国的比伯拉赫、奥地利的维也纳,美国的弗里蒙特和中国的上海,都建有可以进行细胞培养和微生物培养的工厂。2019年,它在这一块的年销售额为7.86亿欧元,占总收入的4%。目前它又投资了约7亿欧元,以扩建维也纳的生产设施,预计将于2021年完工。
 
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上图从另一角度显示BI在2019年的表现,总销售额约为190亿欧元,与2018年的175亿欧元相比增长了8.6%。它的药品销售额为140亿,占74%;动物保健业务为40亿,占21%;以及生物制药合同制造为7.9亿,占4%。从区域性市场的角度分析,2019年,美洲市场贡献了净销售额的46%,达88亿;大本营所在地的欧洲市场贡献了30%,达57亿;而澳大利亚/亚洲/非洲等其它区域一共贡献了24%,达45亿。
 
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上图为对BI业绩进行的10年回顾,我们可以明显看到一个健康的发展态势。除了2014年和2018年有所下降外,大多数年份都保持良性增长。比较它在2010年的126亿欧元销售额和2019年的190亿欧元,十年间增长了50.9%,年均增长率约为5%。BI的员工人数也从2010年的42,000人增加到2019年的51,000人。2017年至2019年,它的研发费用降到了销售额的17-18%,以往年份的研发费均为19-20%。与绝大多数制药公司相比,这个规模的研发投入所产生的回报是相当高的。
 
 

研发管线和未来

 

BI的研发领域分为心血管/代谢疾病、肿瘤、呼吸系统疾病、免疫、中枢神经系统疾病和视网膜健康等六大方向。2019年,该公司在研发上投入了近35亿欧元,而制药方面的研发费用占到了制药净销售额的21.8%,其四大研发基地分别位于德国的比伯拉赫,美国的里奇菲尔德,奥地利的维也纳和日本的神户。
 
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由于BI目前最畅销的药物在糖尿病领域,BI在心血管/代谢疾病(CVM)这一方向投入了大量资金。不过出乎意料的是,BI在CVM的药品管线却明显比较薄弱,数量少而且并没有点晴之笔。Jardiance是其与礼来公司合作的旗舰药物,是已经获批用于2型糖尿病的SGLT2抑制剂,目前BI正在对它进行了几项三期临床的延伸试验,希望把它的适应症扩展至1型糖尿病、慢性肾脏病和充血性心力衰竭等。不幸的是,尽管3期临床试验的结果显示“积极”,但FDA评审委员会在2019年11月还是以14对2的票数,反对批准它用于1型糖尿病的适应症。FDA的理由是它可能增加糖尿病性酮症酸中毒(DKA)的风险,并要求BI和礼来提供更多患者和更长随访时间的临床数据。除此之外,一款长效Jardiance?目前也正处于1期临床的试验阶段。BI还有一个GLP1和GCG双重受体激动剂处于1期临床,以及一些未命名的食欲调节剂和血液动力学调节剂,均处于更早期的开发阶段。
 
呼吸系统疾病是BI历史最为悠久的治疗领域,尤其是针对哮喘和COPD适应症。在这个方向上的所有药物中,Ofev(Nintedanib)是一款领军药物,于2014年获FDA批准用于特发性肺疾病(Idiopathic Lung Disease)的酪氨酸激酶抑制剂。目前,它正试图通过多个新的3期临床试验,将适应症扩展至肺纤维化的其它亚型。除此之外,BI还有一款针对囊性纤维化疾病的ENaC抑制剂BI-1265162,目前正处于2期临床。BI的管线资产中还有5种没有药名而只有编号的处于2期临床的新药,它们的作用机理分别是:磷酸二酯酶抑制剂、白细胞蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、自分泌运动素抑制剂和非受体酪氨酸激酶抑制剂。由于BI没有批露相应的药品细节,我们不太容易判断BI的整体计划,不过可以肯定的是,这家公司势必将在特发性肺纤维化和囊性纤维化等疾病上进一步发展。
 
通过BI最近的并购、获得许可权、或者合作研究项目中,我们可以明确感知肿瘤学、尤其是免疫肿瘤学是它近年来最感兴趣的领域。从管线资产来看,BI最领先的肿瘤药物是一款用于转移性乳腺癌的IGF-1/2单抗Xentuzumab。除此之外,它处于临床1期的药物共有12种,包括mRNA癌症疫苗、LAG3抗体、PD1抗体、VEGF/Ang2抗体和另一种重组癌症疫苗。对于小分子癌症药物,有BET抑制剂、MDM2-p53阻滞剂、SMAC模拟剂、LRP 5/6抑制剂、SIRP1α拮抗剂和MEK抑制剂等。同样重要的一点是,随着Amgen KRAS药物AMG-510的成功,BI迅速将自身的SOS1-KRAS抑制剂往前推进。大家不妨拿好椅子买定西瓜在未来看看BI这种KRAS抑制剂如何与AMG-510和其他几种KRAS进行竞争。最后,它的管线中还有一款处于1期临床的PD1,这不禁让人思考BI进入PD1领域是否有点为时过晚?
 
BI处于二期临床的免疫药物有二款,一款是IL-36R抗体Spesolimab,适应症为溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、湿疹和掌跖脓疱病(palmo-plantar pustulosis);另一款是核受体拮抗剂BI-730357,适应症为银屑病。还有两个处于一期临床的免疫药物,一个是上皮屏障应激调节剂,另一个是RSTK抑制剂。
 
神经科学方面,BI有两种用于精神分裂症的药物处于临床2期,一种是PDE9抑制剂BI-409306,另一种是GlyT1抑制剂BI-425809。BI还有另外两种药物处于临床1期,一种是磷酸二酯酶抑制剂,另一种是TRPC 4/5抑制剂。
 
BI的最后一个方向是开发治疗视网膜疾病领域的新药。领先的药物是治疗糖尿病性视网膜病变的AOC3抑制剂BI-146335,目前处于临床2期。处于临床1期的药物有两种,一种是用于黄斑病变的VEGF / Ang2双抗,另一种是神经元损伤调节剂。在本文前段“并购交易、借力之道”那部份的列表上,BI在2015年时已与CDR-Life公司签署了一项合作协议,开发基于“抗体片段技术”来治疗引致失明的眼底地圖狀萎縮疾病(GA)。显然,BI当时就已准备在这一领域上深耕。
 
 

结语

 

创立130多年来,BI的持股一直由姻亲的三个家族所垄断。在2016年之前的25年,这三个家族主动选择聘请卓越的非家庭成员暂时经营,当创始人的第四代子孙成长成熟之后,又把公司的掌舵权收了回来。中国人认为富不过三代,但BI在第四代手中依然潜力无穷,归根到底,无非在五大原因:
 
1、不追求迅速扩张,只做擅长的事
 
回顾BI的130多年,它以酒石及其衍生产品而起家,依靠乳酸食品/饮料添加剂获得财富积累,之后开始扩展到药品领域。它在刚开始的绝大部分时间内都是一家德国公司,直到二次世界大战后,它在近邻奥地利设立了第一家外国公司。1962年,第一个非德国/奥地利办事处在日本成立,而直到1971年,它才来到美国。就治疗领域而言,1950年代至1970年代之间的20年,BI一直是一家以哮喘和心血管病为主要治疗领域的药品供应商。不过,在过去的10到20年中,它顺应了现代趋势,迅速扩展到免疫学和肿瘤学。
 
2.在所进入的领域内做到行业最好
 
BI不一定选择去做风险极高的First in Class,但它一直在追求做Best in Class。历史上,它做一行精一行,现阶段依然如此。从本文开篇时它腾龙转凤地拿下了赛诺菲的动物健康板块,最近大部分的收购又集中于免疫肿瘤学方向上,都显示了它不破楼兰誓不还的决心。实际上,它的风险投资部门所孵化的小型生物科技初创公司,基本都在6个治疗领域上与BI保持高度的战略一致性:即CVM、呼吸、肿瘤、免疫学、神经科学和视网膜疾病。而且,BI最近的许多交易和合作都围绕着这些主适应症,尤其是肿瘤学、免疫学和视网膜药物。这些公司可以帮助BI扩展管线资产,并获得新的科学技术。事实上,该公司一直把自己的形象打造为科技初创公司和学术研究机构的“首选合作伙伴”,并不断在行业内大力宣传。
 
3.知己所长,补己所短
 
既然没有选择和其它制药公司一样上市融资,它就必须一直保持着资金上的自给自足,所以在投资和合作方面,它更青睐学术型和小型的生物技术公司。在商业运作方面,它自己在欧洲市场上销售药品,而在美国和其它区域市场则多与制药巨头合作,其中Jardiance是与礼来合作的,而Spiriva则是与辉瑞合作,这两款药都成为了旗舰型的重磅药物。更早在1999年至2006年间,BI还与雅培共同促销了3种BI的药物,即Mobic,Flomax和Micardis。不过,随着这些药物的专利到期,与雅培的密月也就随之结束。
 
4.就米下锅,不冒财务风险
 
谈到这一点的时候,还不得不提一下帮助艾伯维的明星药物Skyrizi(risankizumab)。这款药物是BI原创开发的IL-23抗体,2019年4月获FDA批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病,目前它还有多个针对其他适应症的2期和3期临床正在进行。它在获批之后的9个月内就斩获了3亿美元的销售额,而且在疗效已经击败了市场上相同适应症的众多药物,包括Humira和Stelara等。艾伯维对它押下重注,希望成为Humira专利到期后的重点明星药物。不过,目前我们在BI的销售和管线中已经看不到这款重磅药物了,因为2016年,BI就以25.95亿美元将它卖给了艾伯维。这么好的药,BI为什么不自己留着呢?实际上,BI当时需要资金来接盘赛诺菲的Merial,它不得不卖掉这款潜质巨大的好药,来确保健康的财务状况。当然,艾伯维最后能够把它做大做强,可能也是BI始料未及的。不知道失去了Skyrizi来换动物药物业务,如今的鲍姆巴赫是否曾经后悔过?
 
5.择优机制,代代不息
 
从BI近几代的权力更跌中,可以看到它在选择掌舵者时,宁可择优,而不择亲。在他们嫡亲的第四代传人鲍姆巴赫上台前,股东们所任命的CEO几乎是德国国宝级的学者和企业家。就是鲍姆巴赫自己,也是久经磨炼后才登上CEO的权力巅峰。这里我们可以看到,勃林格家族和其它两家姻亲家族对BI的珍惜与热爱是理智型,而不是感情型的。中国有许多私有药企,或者创始人占绝对控股权的药企,也开始逐渐面临继承人的问题,究竟是选贤还是选亲,将直接影响着这些家族是否可以富过三代。然而,即使选了贤,东方商业文化和西方商业文化的根基不一样,刘备托孤于又贤又能的诸葛亮,还是没有完成大好江山的三代传承。
 
在这一问题上,您认为什么样的企业传承方式是最适合中国制药行业的?您认为以BI的策略,它能否持续成功地进入第五代、第六代,甚至更远的后代之中?
 
最后,还有一个问题值得我们思考。如基因治疗或细胞治疗等几个最新的生物科技领域,或者最有商业价值的罕见病适应症领域,BI都没有进入。您认为BI目前所处的6个治疗领域是最佳选择吗?如果您经营这个家族企业,在治疗领域方面您会有什么样不同的策略?
 
欢迎您在留言区与我们分享您的观点。
注:由于 BI 是一家私营企业,因此无需向公众公开任何信息。因此,公司的资料并不像其他上市公司那样容易获得,尤其是销售和财务方面的数据。

参考文献

https://en.wikipedia.org/wiki/Boehringer_Ingelheim

https://innovation.org/about-us/members/boehringer-ingelheim

https://www.bloomberg.com/profile/company/BING:GR

https://www.boehringer-ingelheim.ca/en/press-release/sanofi-and-boehringer-ingelheim-enter-exclusive-negotiations-business-swap

https://www.boehringer-ingelheim.com/annual-results-2019

https://www.boehringer-ingelheim.com/press/all-press-releases

https://www.boehringer-ingelheim.us/

https://www.crunchbase.com/organization/boehringer-ingelheim

https://www.dnb.com/business-directory/company-profiles.boehringer_ingelheim_corporation.284f2383529b5a1392736268ca82a20f.html

https://www.drugwatch.com/manufacturers/boehringer-ingelheim/

https://www.eiu.com/industry/healthcare/company/190030819/boehringer-ingelheim

https://www.fiercebiotech.com/biotech/fresh-from-boehringer-r-d-tie-up-inventiva-to-go-public-euronext

https://www.fiercepharma.com/pharma/eli-lilly-boehringer-shake-up-diabetes-partnership-to-focus-jardiance

https://www.industryweek.com/the-economy/regulations/article/21993888/boehringer-to-divest-us-assets-to-win-approval-for-sanofi-deal

https://www.nasdaq.com/articles/boehringer-ingelheim-lilly-alliance-to-focus-full-expertise-on-jardiance-2019-11-04

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1346113/pdf/canmedaj00263-0083.pdf

https://www.owler.com/company/boehringer-ingelheim

https://www.prnewswire.com/news-releases/boehringer-ingelheim-and-lilly-provide-update-on-jardiance-phase-iii-exercise-ability-studies-in-chronic-heart-failure-300974452.html

 

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