Fiona Yu专栏 | 武田(Takeda)模式能否帮助亚洲药企杀入国际?

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意义重大的一场法日冲突

2018年12月的日本,初冬已经来临。傍晚时分,一位中年日本男士在位于大阪的一间豪宅内安静地沉思着。他的双眼注视着一把武士刀,那是曾祖父辈手里传下来的家族信物。他暗问自己,“两百多年前老祖宗代代传下来的财产,会在我的手中丢失吗?“ 不过,这份财产不是这把武士刀,而是武士刀所代表的一家日渐兴盛的卓越企业。最近一年,这家企业正面临着一项发展史上最为重大的决策,这位中年男士在家族内部和其它股东间左右沟通,希望能避免公司作出他所认为的“错误”决策,从而陷入巨大的财务危机。而就在明天,股东大会投票就要举行了,可是20% 的股份能够保证多大的赢面呢?这位日本男士因而陷入沉思 …

此时此刻,大阪黄金地段的一间豪华办公室里,一位头发微秃的法国男人站在落地玻璃窗前,眺望着远方的夜色。他以亲身的经历体会到,日本和西方社会的文化融合,并不总是美好的。相反,传统和现代的角力,正是他目前所面对的最大挑战。过去几年来,他带领着一家日本企业在世界版图上一路攻城拔寨,殚心竭虑之际,虽然“胜利”在望,却遭遇到了公司内部的日本传统势力阻挠和反对。明天,以他为核心的管理团队能不能赢呢?

让这一日一法两位男士陷入沉思的都是同一件事情,即日本制药行业第一巨头武田制药(Takeda)对爱尔兰药企夏尔公司(Shire)的并购案。日本人Kazuhisa Takeda,是公司创始人武田家族的嫡系子孙;法国人克里斯多福·韦伯(Christophe Weber),则是武田制药现任的CEO。

随着这家企业在数十年内一轮轮的资本稀释和股份调整,武田家族目前只握有不到20%左右的股份了。以Kazuhisa Takeda和前社长武田国男为代表的武田家族成员,和其它部份小股东都反对此次收购,主要是基于以下三个原因:第一:2017年武田制药和夏尔两家公司的销售业绩基本相当,夏尔为152亿美元,而武田为167亿美元。当武田提出收购要约之际,武田的市值为390亿美元,而夏尔却高达450亿美元。这种标准意义上的小鱼吃大鱼的并购,很可能让武田陷入高昂的负债之中。第二:即使能成功鲸吞夏尔,武田将因庞大的债务从而失去收购其他中小型药企的财力,而这些企业也许才是武田真正发展所需的并购对象。第三:夏尔的血友病大药因为面临罗氏的激烈竞争而销量不佳,收购成功后也未必能够贡献预期的销售额

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武田现任CEO 克里斯多福·韦伯,武田前任董事会成员和家族代表Kazuhisa Takeda,以及武田前社长武田国男

武田家族的反对丝毫没有影响韦伯对夏尔志在必得的决心。并购计划被宣布后,武田就与全球各大金融机构签订了75亿美元的贷款协议,同时公布了一系列的“节流”规划,比如出售武田位于芝加哥的美国总部,以及撤销近1000个相关工作岗位。这两项举措,大概能让武田每年节省约1.6亿美元的开支。

第二天,股东大会如期召开。虽然武田家族/并购反对派股东手握约20%的股份,但在这次2018年12月5日举行的武田制药的股东大会上,竟然出人意料地有88%的股东投票支持了公司并购夏尔,大大超过了所必须的67%。这个结果显示,绝大多数的股东都愿意承受可能的财务风险,坚决要将武田做大做强。他们选择与武田第一位非日裔的CEO韦伯站在了一起,意志坚决地收购夏尔,彻底地实现武田的全球化战略

2019年1月8日,武田官宣已完成对夏尔的并购。合并后的武田有望跻身全球前十大药企之列,药品主要涵盖肿瘤、消化、神经科学罕见病以及疫苗/血浆产品所衍生的疗法,总收入将超过300亿美元。当然,武田也因此而付出了巨大的代价,新增了149亿美元的贷款,导致负债增长了6倍。在交易刚结束后不久,信用评级机构穆迪将其信用从A2降到了BAA2,仅比“垃圾”级别高了微弱的两级,这意味着以后的贷款性融资成本将会大幅增长。

大和民族中的欧罗巴人

股东大会结束后,韦伯再一次站在办公室的玻璃窗前,眼前是大阪熙来攘往的街景,一幕幕往事却走进了他的脑海。韦伯在法国里昂大学获得了两个硕士和一个博士学位,在加入武田前,他是葛兰素核心企业管理团队的一员,曾经在三大洲七个国家的不同高管职位上做出优秀的业绩。他在比利时担任葛兰素疫苗业务的总裁时,被武田的当家人长谷川闲史看中并钦定为下一任的接班人。

2014年4月,韦伯以COO的身份加入武田,在长谷川的亲身教导下接管了所有职能部门。2015年4月,韦伯升任为名义上的 CEO,但仍继续汇报给当时已从CEO退居为董事长的长谷川。在接下来两年中,韦伯朝全球化方向不断优化武田的经营结构,并大大提升了武田的管理实力,用业绩充分证明了自己的才德足以驾驭这家日本最大的药企。2017年, 他顺利地从长谷川手中捧过了公司的接力棒,成为公司第一任非大和民族的掌舵人。

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克里斯多福·韦伯与前CEO长谷川闲史

与长期国际化的欧美企业大不相同,武田的企业文化极为传统和保守,这样的公司要走国际化路线确实非常有挑战度。长谷川离任的那天,许多日本媒体曾质疑,失去了老领导的保驾护航,法国人韦伯是否具备足够强硬的领导力,在巨浪滔天的生物制药领域中继续平稳地驾驶这艘日本商业巨舰?不过,这些媒体既忽略了武田迈向全球市场的凌云壮志,也忽略了韦伯超凡的沟通力、领导力 、以及不破楼兰誓不还的强大执行力。一年以后,韦伯已经成功达到了事业上的一个重要座标点:击退公司内部的反对派,如愿以偿收购了夏尔!

成长必要的三份营养:进口、出口与合资

武田制药的DNA是地地道道“大和民族式”的。1781年,32岁的武田长兵卫(Chobei Takeda)在大阪开设了一家小药店“近江屋”,主要做一些传统中药的分销和批发。关于这家药铺的经营状况,大家可脑补一下电视剧《大宅门》中的白家药铺。不同的是,“近江屋”没有自己的研发能力,它只能卖药而不能制药。由于家风端正、做事精明,武田家的生意稳稳妥妥地一代代传承了下来。

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武田长兵卫与武田制药的早期产品

只做药品批发当然不是发大财的套路,小有积累之后,武田也走上了研发制药的道路。顺应旺盛的市场需求,“近江屋”后来大幅扩张。1925年,“近江屋”更名为 “武田长兵卫株式会社”(Chobei Takeda & Co., Ltd),成为了一家总部设在大阪,资本530万日元的股份有限公司,并由武田长兵卫五世出任第一任总裁。它亦很快进入了化工行业,并在1937年后成功合成了维生素C和维生素B1。二次世界大战爆发后,抗生素的需求增长很快,武田的生意就更大了。而在战争结束后,武田又逐渐进入到了食品领域。从此,武田的生意以药品、维生素、食品、和化工品为主,从一家仅限于大阪的地方性公司成长为日本全国性的大企业。

正在春风得意之际,武田又遇上了重大的利好年代。1961年,日本政府开始花费巨大的国家资源去打造全民健康保险,老百姓看病只需支付一半费用;1963年后,又降到只需支付30%。而且,政府不仅允许厂家对药品进行高定价,还允许医生从药品的价差中赚取利润。在这样的政策推动下,日本的医药消费额以每年超过20%的高速增长着。不过可惜的是,日本的专利法却掉了链子。它非常奇葩,只保护配方和工艺,却并不保护化合物。于是,技术本来就薄弱的日本本土企业就更加不愿意做基础创新,以致于在很长一段时间内,日本国内卖出的药物80%都是进口而来的。也就是说,日本用巨额国家财富来买单的医疗保险产业却主要喂肥了国外的制药企业

日本政府终于在1970年代中期意识到了问题的严重性,马上开始调整政策,一边严格限制国外药品进入日本,一边积极鼓励日本药企研发新药。他们的举措共有下列四点:第一:不允许国外企业直接在日本申请药品的应用和临床研究第二:如果国外药企的产品要在日本销售,必须和日本企业合作,让日本企业赚取利价;第三:为鼓励日本企业进行技术创新,日本的专利保护延伸到了化合物 (Composition of Matter)领域;第四:日本开始控制总体药价,但为了鼓励创新药,政府仍允许本国的创新药物定下高价,以确保它们可利用高利润来覆盖前期的研发成本。政策四管齐下之后,日本药企开始大力投入创新研发,真正进入到了飞速成长的阶段。1980年代,日本总共收获了130多种新化学物实体,约占到全球同期研发成果的30%。到了1990年代初期,日本本土药品的市场占有率已从以前的20%,提升到了 40%。

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武田制药的日本总部

在这个过程中,武田深耕细作,逐渐成长为日本的第一药企。以它的实力和野心,哪里有未来它就朝哪里进发,哪里有局限它就在哪里突破。日本的GDP虽然位居世界第三,毕竟只是弹丸之地。羽翼丰满以后的武田早就不甘屈居一隅,眼光也就越过了日本海域,开始向全球举目。

早在日本的国门被明治维新打开后,武田就清晰地意识到西药的疗效比传统草药更为显著,于是就直接从英、美、德等国进口西药到日本销售,并先后与 20多家国外公司达成了合作协议。这些西药都非常好卖,武田品尝到了不少西引东用的甜头。这个简单粗暴的进口型经营模式共维持了一百多年的时间,我们称之为武田国际化Version 1”,它亦为武田与外国制药公司进行深入合作打下了坚实的基础。但在1990年代以后,日本的泡沫经济破裂了,为了节省医疗支出,日本政府出台了严格的药价限制政策。受到了日渐利薄的本土市场的打击,武田便加紧实行“出海”战略。一开始,它把药品卖到了东南亚一些小国家的市场,成功后,又再转战到了德国和意大利。不过,这些小打小闹的药品外贸并没有为其斩获多少利润,它只属于简单的出口试水型模式,我们称之为“武田国际化Version 2”

随着不断的发展,武田的财务和科研实力就更强了。1970年代,武田通过研发斩获了两大抗生素Cefmenoxime(头孢甲肟)和Cefotaxime(头孢替安),这两药多年来一直占据着武田日本药品市场约四分一左右的份额。1980年代以后,意识到了国家老龄化将日益明显,武田研发了Citicoline(胞磷胆碱)和Isquinone(艾地苯醌)等“治疗阿尔兹海默症的药物,实际上这两款药物仅能缓解老年痴呆的一些症状,却并不能够改变和消除真正的病因。不过,它们却帮武田赚到了大钱,激励着这家胸有鸿鹄之志的公司不惜血本地投入创新研发。1985年,它的研发投入为1.3亿美元;1988 年,数字增加至 3.5 亿美元,并进入到更具市场潜力的糖尿病高血压等领域。

武田的国际化发展也就从简单的药品销售代理模式,进入到了更复杂的联合研发和合资公司阶段,我们称之为“武田国际化Version 3”。1977后,武田与雅培成立了一家JV合作公司TAP,后来又与葛兰素、诺和诺德礼来等达成了不同维度的合作。1990 年代中后期,武田更直接在国外建立了一系列的分公司,包括美国武田、英国武田、爱尔兰武田、和中国武田(天津)等。1995-2000 年的五年内,随着武田国际化的脚步越迈越大,它的海外营收几乎翻了两倍,海外占比从 11% 增加到 29%,达26亿美元。根据2017 财年数据,日本市场贡献的销售额仅占武田营收的 33%,2018 年武田收购了夏尔后,它对本土市场的依赖度更降低到 20% 以下。

功不可没的一场相爱相杀

基于健全的医疗保障体系,美国不仅有着全球最大的药品市场;而且基于成熟的科技研发系统,美国还有着全球领先的医药研发技术和人才。在武田领导层心中,一直相信能得美国市场与技术方可得制药天下。于是,在它还处于“武田国际化 Version 2”的时代,便携带着自己在日本最畅销的两大阿尔兹海默症药物去美国抢滩夺地。可惜,在本土攻无不克的武田,在美却连敲门砖也没拿到,这两药双双没能通过FDA审批上市。武田认识到自己的实力和经验并不足以在美单独扬帆,马上决定借船出海,将国际化进程升级到“Version 3”。这个国际化版本奠定了后来武田的世界化格局,绝对值得详述。

1977年,武田相中了美利坚市场中的一位老司机雅培(Abbott),而雅培当时也希望通过与武田的合作来增强自己的药品管线。于是,双方一拍即合以 50 : 50的股份成立了JV公司Takeda Abbott Products(TAP) Pharma。刚开始,武田与雅培在这个平台上的合作以研发为主,后来慢慢演化进入了生产和销售领域,并以此作为武田药品销往美国的一个渠道。

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TAP的商标与部分产品

在合作期内,雅培发现了一种用于治疗前列腺癌的类多肽,凭着这项技术的后续研发,TAP推出的第一个药物Lupron (亮丙瑞林) 在1985年获FDA批准上市。随后,武田的两个头孢类抗生素药物也通过TAP获得了FDA批准。可是,由于这些药物都没有明显的药效优势,TAP一直经营惨淡。不过,依靠持续研发,TAP终于在1989年迎来了命运的转机。结合了武田的新长效微球技术,亮丙瑞林的微球长效版获批上市。由于避免了频繁注射,而适应症也不断拓宽,Lupron Depot的销售额一路上扬,在1995年突破了5亿美元,并在2001年达到10亿美元。1995年,TAP的另外一款药物Prevacid又获得了FDA的批准,它的销售额在1998年达到了15亿美元,2001年达到30亿美元。此后,TAP相继推出的Pioglitazone(Actos, 吡格列酮)和Candesartan(坎地沙坦)也很快都上升为销售重磅大药。

随着TAP在美国的掘金能力日益增长,武田和雅培的矛盾却开始一桩桩地浮现出来。首当其冲的,是武田激进的销售方式。Lupron在1985年获批治疗前列腺癌,在适应症还没有被扩大到子宫肌瘤领域的时候,TAP的医药代表就明目张胆地到各大医院将Lupron推销用于子宫肌瘤,因此在1990年时被FDA警告。另外,为了迎战Zeneca公司一款治疗前列腺癌的药物Zoladex,TAP不仅经常向医生们赠送大量免费样品,还将2%的行政管理费奖励给开出Lupron处方的医生。2001年,美国政府在查实了这一行为后,对TAP处以8.9亿美元的天价罚款。这些违规行为发生时,TAP的轮值总裁是武田一方的,而当TAP接到美国政府起诉时,轮值的总裁却已变成了雅培一方。总之,错误是武田犯的,屁股却要雅培来擦。这对在美一直奉公守法,老实运作的雅培是一场天降横祸,自然心生怨气。

销售方式的差异还只是表面现象。当武田在美国扎稳脚跟之后,TAP对它的价值就大不如前了,武田渐渐想甩开TAP在美国自己单干。1998年,在雅培毫不知情的状况下,武田在美国成立了自己的独立子公司Takeda Pharma America 进行药品销售,并与糖尿病市场的老大礼来公司合作销售Actos。接着,武田又公开提出协议离婚,打算把雅培所持的另一半TAP的股份买下来。但是,作为一家年销售额在三、四十亿美元的制药企业,TAP赚得顺风顺水,雅培认为武田提出的收购价格不够诚意,并没答应。在这样你来我往的纠纷中,双方的积怨已经不可调和。在2008年时,TAP终于正式解体。

放眼世上众多药企间的合作,成功的少,大多以失败告终。好在TAP是一家业绩优良的公司,分手时双方能带走的资源都不差。雅培最后获得武田付出的15亿美元解约金,并带走了 Lupron这一大药。武田收获的则不仅有Prevacid,还有TAP所有的在研管线药物。经此一役,“武田国际化Version 3”正式收官。武田在TAP这所学校里算不上一名全优生,但它在美国斩获了大量的财富和经验,算是在TAP这所学校内学会了进入世界市场所必需的技能。从此,它更加头也不回地朝全球化方向进发,并以自营和并购模式,全面搭建起研、产、销一体化的世界格局,是为终极版本的“武田国际化Version 4”

确保增长的神器:研发与并购

1989年以来,武田通过几个自主研发的大药赚得盆满钵满,国际地位也一步步得到提升。2004年,武田的营收已达104亿美元,比1988年时翻了一倍,其中制药业务约90亿美元,占总销售额的87%。有鉴于最赚钱的是制药业务,武田于2000年时决定专注于制药业务,并剥离了维生素、食品、保健品以及其他非制药业务。2001年,武田又在美国设立了投资部门,专注于投资和业务拓展。2003年,武田又在日本、美国和欧洲设立了全球研发中心。在扩展药品管线和增加销售额方面,武田最初集中在 First-in-class药物研发方向上。可惜的是,很长一段时期内,尽管武田进行了无数尝试,但屡屡碰壁,收效差强人意。于是,武田开始进行第二种尝试 — 并购。

2005年,武田以2.7亿美元的价格吃下了美国圣地亚哥的Syrrx公司。这一牛刀小试,获得了丰厚的回报,不但获得以DPP-4抑制剂Alogliptin(阿格列汀)为代表的多个在研降糖药物,还获得了先进的X-射线晶体分析技术。除了获得了药品,武田还以Syrrx为起点,在美国建立了研发中心。在收购Syrrx后2年,武田又把战略中心转回到自身研发上,并与多家公司合作研发新药。在2005-2010年间,武田在新药方面有不小的收获,先后有安眠药Ramelteon(雷美替胺)、痛风药Febuxostat(非布司他)和胃酸药 d-Lansoprazole(右兰索拉唑)获得了FDA批准。不过这几个较小的药品却远远无法弥补 Prevacid (兰索拉唑)、Actos (吡格列酮) 和 Atacand (坎地沙坦) 等三款大药因专利断崖而即将下跌的销售额。

迫于这种状况,武田在2008年再度出手,以88亿美元的价格收购了位于波士顿的Millennium Pharma。这是一家专注抗肿瘤药物研发的公司,后来被整合成为武田的肿瘤部门 (Takeda Oncology)。Millennium 已获批上市的产品包括多发性骨髓瘤药物 Velcade(硼替佐米)、Ninlaro(艾莎佐米)、骨肉瘤药物Mepact(米伐木肽)和白血病ADC药物Adcetris 等。后来的实践证明,武田的这一笔收购真是捡了个巨大的便宜,Velcade 在2014年销售额超过了30亿美元,而Ninlaro也有望成为重磅药物。不过,在2008年时,这些药品很多还只处于临床二或三期,远水依然解不了三款大药专利断崖的近渴。于是在2011年,武田再以95亿美元的价格收购了瑞士的制药公司Nycomed (奈科明),获得Pantoprazole(泮托拉唑)。

通过这两起大规模并购,武田在3年里花出了184亿美元,而在2011年,武田的药品销售额已达190亿美元。2012年,武田趁热打铁再次出击,以8亿美元吃下美国的URL pharma,获得Colcrys(秋水仙碱),该药品对武田的年销售贡献高达5.5亿美元。同年,武田又以2.5亿美元纳入了南美巴西的制药公司Multipara。不过该公司其后营运业绩不佳,在2018年时被武田卖出。

从财务数据来看,武田的这几起并购都是极富眼光的,可惜新增产品的销售额仍无法抵消三大重磅大药销售下降带来的损失。2012年以后,它的销售额几乎停下了增长的步伐,而2013年到2016年间,销售额又下降了30亿美元(不考虑日元贬值)。天雨偏逢屋漏, 2014年4月,武田与礼来公司因隐瞒了其合作的糖尿病药物 Actos 可能导致癌症风险的信息,被美国路易斯安那州法院判决需支付60亿美元的巨额惩罚性赔偿, (而礼来作为经销商也被罚以30亿美元),武田因而元气大伤。

沉寂了几年后,武田又继续开始买买买的节奏,在2017年以52亿美元买下Ariad Pharma。这是一家专注小分子抗肿瘤药研发的公司,有白血病药物Ponatinib、非小细胞肺癌药物Brigatinib、骨肉瘤药物Ridaforolimus,以及在研药物Rimiducid和AP32788等。尤其Brigatinib是2017年4月才刚被FDA批准上市的肺癌新药。2018年初,武田又以6.3亿美元的价格完成了对 TiGenix 公司的收购,获得克罗恩病干细胞疗法Cx601。

总而言之,在2008年以后,武田的增长主要依靠收购。当韦伯担任CEO以后,第一大招就是披荆斩棘也要买下夏尔,誓将武田送入真正全球化的十大药企俱乐部。

2018年3月,武田首次披露对夏尔的收购意向时,出价为554亿美元,但夏尔董事会认为出价过低。后来又经过数轮报价,第五次时武田的报价高达622亿美元,夏尔才终于点头。夏尔凭什么对这场提亲如此骄傲和淡定?因为它身后有许多家世和背景都很好的追求者。早在2014年,艾伯维试图以537亿美元收购夏尔,可惜因美国财政部的新规阻拦,不得已而放弃。此外有传闻称辉瑞安进百健等均曾对夏尔抛过绣球。

创立于1986年的夏尔是制药行业的后起之秀,最初是专注于销售预防骨质疏松的钙片的。1990年代,夏尔在自己研发新药品的同时,也开始了20多次的战略性收购。2016年6月,它买下了生物制药公司Baxalta,增加了血液学、免疫学和肿瘤学三个治疗领域,并一跃成为罕见病领域的巨头。不过,夏尔后来的发展并不顺利,2017年时,夏尔的重磅血友病药物的销售因罗氏的巨大竞争而频频下滑,而该收入占到夏尔总收入的26%。或缘于此,曾经的猎人自己却沦为了武田的猎物。

以下是近年来武田主要并购和合作的项目列表:

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在售药品与销售额

在成功收购夏尔后,本来在罕见病领域没有多大作为的武田,将直接接管夏尔的全部药品销售。2017年时,由于 Elaprase 和 Replagal 的积极市场需求,夏尔的遗传性疾病产品销售额已达14.4亿美元,这两大药物被批准用于多种罕见的代谢性遗传疾病。另外,武田亦将会积极推进夏尔其他罕见病管线药物的研发,其中包括SHP609,该药将用于患有亨特综合征(Hunter Syndrome)的儿童。

在接下来的几年中,罕见病、肿瘤、胃肠病、神经科学和血浆衍生疗法将为武田贡献75%的销售额,而武田总的销售额将有一半来自美国市场。此外,武田认识到血浆治疗业务在中国等国家拥有巨大市场,于是设立了血浆衍生治疗药物的产品部门。

另外,为了支付购买夏尔而产生的巨大财政负担,武田开始勒紧裤头,以图通过裁员、出卖资产等手段,大量削减开支。武田在2019年初表示,计划出售100亿美元的公司资产;5月时,武田已向此目标迈出了一大步,以34亿美元将其干眼病药物 Xiidra(lifitegrast)出售给了诺华,还以约4亿美元价格将其外科手术贴片产品 TachoSil 出售给了强生。其他待售的资产还包括,夏尔的甲状旁腺激素药物Natpara,和炎症性肠病药物SHP647(该药正处于三期临床)。SHP647是武田必须出售的药物,因它与武田原有的Entyvio 药理重叠,为避免市场垄断,欧盟委员会在批准武田对夏尔进行收购时,将该药的出售作为了批准条件。

2019年9月,武田宣布其肠道性抗炎药 Entyvio(vedolizumab,α4β7 单抗)治疗769例溃疡性结肠炎(UC)患者的三期临床评估已结束。该研究是UC领域第一个头对头(Entyvio vs. Humira)生物制剂研究,其结果显示,在治疗中度至重度UC患者时,与修美乐(Humira)相比,Entyvio在主要终点(第52周 临床缓解率:31.3% vs 22.5%,p=0.006)和次要终点表现出明显的优势(第52周 内窥镜观测黏膜愈合率:39.7% vs 27.7%, p<0.001)。该数据将进一步支持Entyvio作为一线疗法在UC治疗方面的应用 (该药早在2014年已获FDA和EMA批准上市)。该药销售强劲,2019年上半年的6个月销售额比去年跃升34%,达15.6亿美元。

抗肿瘤药物领域,武田主要推广的是用于多发性骨髓瘤的口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro(ixazomib),以替代专利期结束了的Velcade。它的卖点在于可以改善病患的生活质量,而且口服药物有更大的便利性。ALK抑制剂Alunbrig(brigatinib)在一个拥挤的市场卖的也算是不错。Adcetris是一款与Seattle Genetic合作开发的 ADC 药物,用于霍奇金淋巴瘤的治疗。武田也拥有葛兰素著名的PARP抑制剂Niraparib在日本的销售权。

下面是武田正在销售的主要药品,它们属于肿瘤(Oncology)、消化(GI)、罕见病(Rare Disease)、和CNS等多个领域 (不包含疫苗药物,红点为孤儿药):

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武田还有一款明星药物,就是治疗遗传性血管性水肿(Hereditary Angioedema)的Takhzyro。在2019年的第二季度,该药的销售额已达1.5亿美元。目前,Takhzyro 正推动着整个美国预防遗传性血管性水肿市场的增长,约有三分一的这类病人之前均未尝试过Takhzyro这种预防性治疗。Takhzyro 和 Natpara (一种治疗甲状旁腺功能减退的药物)都是武田极为看重,作为公司主要增长动力的药物之一。另外,短肠综合征(Short Bowel Syndrome)治疗药物 Gattex 和 过动障碍 (ADHD) 药物 Vyvanse 的销售额也受益于两家公司的合并,因为它们得到了更多的营销推广支持。

不过,武田销售额近期也有不少冲击。夏尔曾经的血友病重磅大药 Advate,因来自罗氏同类药品Hemlibra的激烈竞争,2019年上半年的销售额骤降16%至7.7亿美元。另外,2019年9月,武田Natpara,因为在一些药瓶中发现了橡胶颗粒,被全数召回(Recall),也非常尴尬。下表是武田在过去5年的总销售额,2016年与2017年销售有所下降,2018年有所回升 :

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下表为武田在最近8个季度的总销售额,前面6季基本持平,但2018年Q4与2019年Q1开始回升并持续增长:

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武田的药物管线

在收购夏尔前,武田治疗领域聚焦于消化、肿瘤、和CNS三个治疗领域,目前有5种药物进入了临床三期或申报阶段。收购夏尔后,它将拥有罕见病方面的重量药物管线,以及一个新的口服抗炎药 SHP-621/TAK-721,该药是武田与UCSD/Fortis公司合作研发的。

武田在肿瘤学方面的药物管线主要来自于所收购的Millennium和Ariad两家公司。这些管线药物重点聚焦于血液肿瘤和多发性骨髓瘤方面。目前武田主要的药品管线如下:TAK-924,为一种NAE抑制剂,目前正被开发运用于MDS/CMML;TAK-649为一种SYK/FLT-3抑制剂;两种CD38药物,一为TAK-079 (CD38 单抗),另一为TAK-573,是与Teva公司合作开发的CD38衰减药物。此外,TAK-385是治疗前列腺癌的GnRH拮抗剂,目前正处于三期临床中。

武田还有一款值得瞩目的新药,名为TAK-788。它是用外显子20来治疗非小细胞肺癌的一种EGFR抑制剂。在一项一/二期临床试验中,28名非小细胞肺癌患者每天接受160 mg 剂量的治疗。这些患者中,一半接受过三种或以上的治疗方案,60%接受过免疫检查点抑制剂的治疗。数据显示,全部28名参与临床的患者中, 43%(n= 12/28)有明确的客观反应,PFS中位数为7.3个月,疾病控制率为86%(n=24/28),而最常见的≥3级治疗相关不良事件为腹泻(18%),恶心(6%)等,疗效相当明显。

此外,在细胞疗法上,武田也不甘人后。2019年11月,武田刚与美国安德森癌症中心(MD Anderson) 达成联合开发 CAR-NK的协议。它是一项以开发脐带血衍生的、以IL-15为 “武装” 的CAR-NK细胞疗法,用于治疗B细胞恶性肿瘤等癌症。根据协议,武田将获得MD Anderson的CAR-NK平台的访问使用权,及其已商业化的四个项目的专有权,其中包括CD-19和BCMA的CAR-NK细胞疗法。

下表列出了武田收购夏尔后的最新药品管线 (红点为孤儿药):

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结语

武田是第一家步入全球前20强的亚洲制药巨头,在完成对夏尔的收购后,又进入了全球前十大药企俱乐部。在一定程度上,它映射了日本高速发展的制药业,里面既有武田这种深炼内功、厚积厚发的实力派,也有依靠单一几款药品暴发的致富派。目前阶段,中国的制药业现状与日本上世纪80到 90年代非常相似。回到我们文章题目所提到的问题上,武田模式究竟能否帮助亚洲/中国药企杀入国际市场呢?

武田的历史超过230年,但真正的爆发只是在60年代以后短短的50多年间实现的。刚开始时,武田借着日本全民医保改革的春风积蓄了实力,70年代开始布局创新研发,至1985年时,年研发投入也仅为1.3亿美元。当前,国内有不少药企已经具备了与武田在80-90年代相当的实力,研发投入也早已达到甚至超过了这一水平。如果综合更多的纬度来分析,日本的龙头药企与中国药业老大的差距最多也只有10-20年。

当然,完全照搬武田模式是不须的,但借鉴武田模式却可避免走不必的冤枉路。在政策方面,日本曾实施“排外政策”来保护本土企业。然而随着中国加入ICH,中国药企可能不再具备这一“红利窗口”了,而更为可行的途径似乎是以 MeToo / MeBetter, 甚至 Biosimilar / 仿制药作为起点,先利用人口优势来内销自己的产品,等积累了足够实力后再转换为武田的发展模式。不过,单纯的仿制药是无法撑起一个制药帝国的,创新研发是任何一家优秀药企必练的内功。此外,通过并购其他具备研发实力的药企也不失为一项明智之举,这能够很快地获得多个的在研创新药品,并大大加强企业实力。任何一家药企,要成为世界巨头也都必须通过海外市场扩张,相信在未来的5-10年内,海外扩张也将渐渐成为中国药企发展的一种常态。

读者诸君,你对武田的全球化战略有何感想?你认为武田哪些特别的战略举措是它成功的关键性因素?中国哪一家生物制药企业最有可能引领全球化进程?哪些公司最具备潜质,能够很快走出中国?它们会是恒瑞豪森、信达、和记黄埔君实、再鼎、基石、绿叶等等药企中的一员吗 (国内药企太多,恕不一一详列)?或者会是另外一家您所熟识的企业?又或是百济神州这种一边引进新基/安进产品,一边做研发拿到FDA美国新药审批这种模式吗?我们欢迎你在讨论区提出自己的观点。

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参考文献1.https://en.wikipedia.org/wiki/Takeda_Pharmaceutical_Company

2.https://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%AD%A6%E7%94%B0%E8%96%AC%E5%93%81%E5%B7%A5%E6%A5%AD

3.https://pharmaphorum.com/news/takeda-breaks-into-top-20-largest-pharmas-with-shire-merger/

4.https://www.businesswire.com/news/home/20191014005742/en/Takeda-Agrees-Divest-Select-OTC-Non-core-Assets

5.https://www.crunchbase.com/organization/takeda-pharmaceutical/acquisitions/acquisitions_list

6.https://www.evaluate.com/takeda

7.https://www.fiercepharma.com/pharma/hemophilia-rivalry-pressures-post-shire-takeda-but-ceo-weber-points-to-14-drugs-for-growth

8.https://www.fiercepharma.com/pharma/takeda-ex-chairman-publicly-opposes-shire-buyout-a-week-before-key-votes

9.https://www.pharmaceutical-technology.com/deals-analysis/takeda-shire-deal-japan-largest-foreign-acquisition/

10.https://www.takeda.com

Fiona Yu专栏 | 武田(Takeda)模式能否帮助亚洲药企杀入国际?

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