Fiona Yu专栏 | 在埃博拉中先拔头筹的再生元,能否在新冠中再下一城?

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正文共:13661字,22图

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药时代编者按:

本文成稿于2020年4月30日。因为所研究的企业属于持续性经营状态,作者所依据的商业信息以该成稿日期为采集截止时间。敬请朋友们知悉。衷心感谢!

 

2020年4月初的一天清晨,一辆银色轿车穿过纽约街头,一位头发花白的男士坐在后排座上,面容有几分憔悴。在过去的两三个月内,他每天只睡四五个小时,即使是绝大多数纽约人都开始居家办公的时候,他也依然每天都去公司实验室报到。冷清的街道上,他的汽车偶尔才与另外一辆汽车交汇,这座城市已经不复他过去60年成长和生活时的繁华。这一刻,他甚至怀念起曾经让自己无法忍耐的大堵车。
 
习惯了分秒必争,他又开始低下头刷了刷手机上的邮件。突然,他的眉头一紧,看到一封来自《财富》杂志的邮件,内容是告知他已被选为2020年度全球最伟大的25名抗疫领袖之一。虽然他不知道这有什么特别意义,但对方的这份好意让他感到了一丝温暖。
 
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美国纽约的再生元公司总部
 
几个星期后,他终于有机会仔细看到网上的公开榜单,原来自己名列第八。排在第五位的是疫情期间每天只睡3个小时、年近八旬、被昵称为“美国钟南山”的美国过敏和传染病研究所主任安东尼·福奇博士(Anthony Fauci)。这位在全球传染病防治工作中功勋卓著的科学家顶住了来自政府和偏见团体的巨大压力,自始至终都选择与事实站在一起。福奇的实力与风骨在美国的抗疫战争中起到了重大意义。排在第十位的则是全球首富比尔·盖茨(Bill Gates)。疫情之时,他通过盖茨基金会拨付数十亿美元,以加快新冠病毒疫苗的项目进展。其中他为7家疫苗生产商提供资金建厂、资助3个现有药物治疗新冠病毒的项目,以进一步大力支持医生和科学家在疫苗方面所进行的研发工作。
 
这位男士明白了,这份全球抗疫领袖的榜单确实份量厚实。不过,即使在其中位列第八位,他也没有感觉到多少欢喜,相反,这让他内心的那份苦涩感更加浓重了。此时,全球已有约300万人被确诊感染了新冠病毒,就在他自己生活了一辈子的纽约,有20多万人被感染。每天新增确诊数以万计,死亡数以千计,无数悲剧每天在他身边上演,有他的朋友、同学、邻居、同事,甚至亲戚。作为全球最顶尖的生物制药科学家之一,他唯一的目的就是发明一款可以在这场大瘟疫中保护人类的好药,阻止这些不幸继续蔓延。虚名浮利,从来不是他的人生追求。
 
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乔治·雅克波罗斯(George Yancopoulos)被《财富》杂志评选为25位抗疫英雄之一
 
他就是乔治·雅克波罗斯(George Yancopoulos,本文简称其为“雅哥”),全球一流生物制药企业再生元公司(Regeneron)的创始人之一和首席科学家。曾经在埃博拉之役中,他所带领的团队仅仅用了6个月就研发出“REGN-EB3”,这是一款药效全然优于吉列德“人民的希望”(Remdesivir)的药物。自新冠爆发以来,他日以继夜不停奋战,唯一的目的就是要让人与人之间可以重新坦然而踏实地以零距离来热情拥抱。虽然没有人知道他的团队是否能再次打赢新冠之役,但事实求是,雅哥依然是全人类最有可能完成这一重任的顶尖科学家之一。
埃博拉跑道上一匹完胜的千里马
先让我们回头看看埃博拉的故事。1976年,刚果共和国埃博拉河附近一村庄首次出现一种烈性传染病病毒,被感染者的致死率最高可达90%,而患者死前都会出现体内外大出血的症状。该病毒即被命名为埃博拉病毒,在没有疾苗和特效药品之前,它一度令人类相当恐慌。
 
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自1976年始,世界卫生组织报告的多起埃博拉疫情
 
1976年至2018年间,世界卫生组织(WHO)共报告了20多起埃博拉疫情,最猛烈的一次约有29000个病例,11300多人死亡。为了攻克这一恶性传染病,全球众多医疗机构倾注了巨大努力,最终产生出4款重大疗法:第一款名为mAb114,是由美国卫生研究院疫苗中心和美国陆军传染病研究所共同开发的一种单抗,是由1995年刚果染疫病人的血液中分离而成的第二款名为ZMapp,由3种嵌合体单抗组成,其中两个抗体由加拿大国家微生物实验室开发,另一抗体则来自于美国陆军传染病研究所。该疗法后来被授权给Mapp公司。第三个名为REGN-EB3,是再生元公司利用其抗体研发平台在六个月内就完成开发的创新疗法。它是一款由3种单抗(REGN3470、3471和3479)组成的鸡尾酒疗法,即使病毒发生变异亦可游刃有余。第四个名为瑞德西韦(Remdesivir),即在新冠期间人尽皆知的“人民的希望”,是吉利德公司的小分子抗病毒药物。它是一种前药,可代谢成为活性的GS-441524,能够起到干扰病毒中的“RNA依赖RNA聚合酶”(RNA-dependent RNA polymerase)的作用。
 
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世卫组织2018-2019年测试的多种抗埃博拉病毒药物
 
2018年末,刚果再次大规模地爆发了埃博拉疫情,病例超过3400人,并造成2200多人死亡。为了在以上四种疗法中筛选出最优的治疗方案,WHO启动了一项名为”PALM”的大型随机临床试验,入组681名患者。2019年8月,数据安全监查委员会(DSMB)对首批499名患者进行中期分析后发现,试验组总死亡率分别为:REGN-EB3(29%),mAb114(34%),ZMapp(49%)和Remdesivir(53%)。另外,在症状出现后马上治疗的患者中,REGN-EB3 (94%)的存活率也比mAB114(89%)稍高。因样本数量不够大,该试验不能确定REGN-EB3和mAb114之间是否存在真正差异,但它们与ZMapp和Remdesivir之间的生存差异则非常明显。
 
新冠爆发后,雅哥率领再生元最为精税的研发团队再次出战。3月28日,再生元宣布其在新冠病毒抗体的研发项目上已获得了重大进展。基于公司的VelocImmune的小鼠模型,研发人员已经获得了上百种全人源化的病毒中和抗体。同时,他们还从众多的COVID-19康复患者体内分离出候选抗体,并根据这些抗体和新冠病毒刺突蛋白的结合能力,筛选出最有效的两种抗体构成“鸡尾酒”疗法。雅哥的目标是在今年夏初能够生产出足够的抗体药物用于临床试验,而在夏末时能够每月生产几十万剂中和抗体,用于预防性治疗。此外,再生元的关节炎药物Kevzara (Sarilumab,一款IL-6R抗体)亦早已在两个3期临床试验中测试,用以控制新冠重症患者的细胞因子风暴。(注:不过Kevzara刚发表的初步数据似乎有点不如预期,期望未来在某些新冠亚群病人中能有更佳表现。)
 
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再生元的抗新冠药物发展时程
 
在人类目前不惜血本去全力研发的各种疫苗和药物中,再生元的技术是值得寄予一定希望的,这也是雅哥“金榜有名”的原因。不过,这家公司的血脉和传承是什么样的呢?本文就带大家去一探究竟。
 
 
不走诺贝尔之路的两位超级学霸
 
我们将时间拨回到1988年,当时只有28岁的帅小伙雅哥刚刚获得了哥伦比亚大学医学院的医学博士和免疫学博士双学位,正在著名免疫学和遗传学家弗德·阿特 (Fred Alt)的实验室里工作。阿特意识到,这一位潜力无穷的年轻人,未来必将在生物科研领域打开一扇新的“上天之窗”。不过,这位小伙子似乎并不安于科研工作,而是折腾着要去创业。为了帮助学生能够更加清晰未来的方向,阿特让他将一份研究材料送给自己曾经的导师大卫·巴尔的摩(David Baltimore),希望他顺便能与大师有一次深入的沟通。巴尔的摩是谁呢?他凭着发现了肿瘤病毒与细胞遗传物质之间的相互作用,在37岁时就获得了1975年的诺贝尔生物医学奖,当时他正在麻省理工任教。
 
巴尔的摩的办公室里,这位朝气蓬勃的年轻人淡定从容地与一代宗师侃侃而谈。高手过招,本来就有种酒逢知己千杯少的酣畅淋漓之感,时间点滴过去,火热的聊天气氛与窗外的天寒地冻形成了强烈的对比。临走时,巴尔的摩热情地拥抱了这个小伙。他说,“你一辈子都不要离开生物科学这一领域,否则你将会永远被人遗忘。
 
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轻时的George Yancopoulos和在MIT任职时的David Baltimore
 
这位帅小伙在回纽约的路途中一直在回味着大宗师的临别赠言。“永远不会被人遗忘”的意思,难道意味着自己的名字“George Yancopoulos“将会名垂青史吗?此后31年,他的人生走过了黑暗延绵的深谷和万众瞩目的高山,但无论在什么样的境遇中,巴尔的摩这句话却始终是他起伏人生中的定海神针,让他从未迷失过。
 
然而,和雅哥同在纽约皇后区长大的另外一位老乡,内心已经强大和成熟到不再把诺贝尔奖得主的话太当一回事了。他就是比雅哥大6岁的伦纳德·施莱弗尔(Leonard Schleifer,本文简称其为“施哥”),当年正值34岁。施哥的背景丝毫不比雅哥弱,他当时正在康奈尔大学医学院任教,同时也是其所属纽约医院的一名神经病学家。他的博士导师,弗吉尼亚大学的生化学家阿弗·吉尔曼(Alfred Gilman),由于发现了G蛋白和它在细胞信号转导中的作用,获得了1994年的诺贝尔生理医学奖。那一年,吉尔曼正苦口婆心地请施哥回到自己的实验室,可是他婉然拒绝了。施哥早已经铁了心,自己的追求不在于一尊神圣的诺贝尔奖,而是要去创造一个像基因泰克那样伟大的生物制药公司。
 
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雅哥George Yancopoulos与施哥Leonard Schleifer
 
 
友谊的小船驶入了万里商海
 
成立公司需要大量的资金和顶尖的人才,当时的施哥什么也没有,不过,他的好人脉却帮助他将梦想带进了现实。他有一位老同事的父亲在摩根士丹利担任董事会主席,就将他介绍给在美林投资工作的乔治·辛格(George Sing)。凭着重量级人物的背书,施哥顺利地用激情点亮了辛格的信心,拿到了100万美元的启动资金。1988年,“再生元(Regeneron)”生物制药公司在美国纽约诞生了。雅哥的老本行是神经病学,这家公司的初心也确立在这一领域,Regeneron是Regenerate 和Neuron两个词的结合,意为“使神经元再生”。
 
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纽约的再生元总部大楼
 
拿着这100万美元,施哥开始招兵买马。他用自己的视野仔仔细细打量了一圈科研界,认为最有能力担任研发负责人的,莫过于潜质满满的雅哥。两人见面之后,他们发现彼此对于神经学的发展方向有着惊人的认同,而三观也出其的一致。这份自然而然结下的友谊,其韧性和黏性都超越了一般的商业合作。不过,雅哥对是否入伙却犹豫不决。
 
虽然雅哥当时的薪水只有3.5万美元,但他刚刚拿到了一笔200万美元的科研经费,而且创业有风险,搞不好还让两人友谊的小船翻在了创业的大海里。正在雅哥踌躇不前的时候,他却被父亲一把推入了再生元。看着聪明绝顶的儿子连曼哈顿房子的分期款都付不起,他就积极鼓励儿子走上了创业创富的道路。
 
从此以后,一位是负责公司运营的CEO,另一位是负责药品研发的CSO,一对好基友驾驶着再生元这条小船启航了。不过,它驶入的不是风平浪静的海湾,而是会掀起滔天巨浪的汪洋大海。
 
小公司招人不易,再生元进入营运状态之后好几个月,第三位同事才加入公司,那是一位处于失业状态,为了生计不得不转行做生物学的理论物理学者。接下来又耗费了整整两年时间,研发团队才集结完毕。
 
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再生元公司的研究实验室
 
 
马失前蹄 初战落败
 
我们所熟知的阿尔茨海默症ALS肌萎缩侧索硬化症)、亨廷顿病等退行性神经疾病,时至今日仍然没有可以治疗它们的有效药物。在再生元成立之前,雅哥已经研发了一款可以用于这个方向的蛋白质药物“神经生长因子”。雅哥来到再生元以后,没有让人失望,他用了数周时间就开发了第二个神经系统蛋白类药物“脑源性神经生长因子”(BDNF)。研发团队到位后,很快又开发了第三个药物“睫状神经生长因子”(CNTF)。施哥也没有让人失望,这三款药尚在概念阶段,他就以它们成药之后在日本的销售权,换取了住友集团1000万美元的研发资金。
 
1990年,再生元在权威国际期刊《科学》杂志上首次发表文章,阐述其研发的一种新型的神经营养因子的克隆过程,从此名声大噪。安进Amgen)决定出资1500万美元,并阶段性为药物研发提供资金保障,换取再生元约7%的可转换优先股,以及产品上市后的共享利润。凭借着这股初生牛犊的势能,再生元1991年在纳斯达克挂牌上市,募集了9160万美元。随后,公司的神经生长因子药品也进入了临床试验阶段。
 
其后,用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的睫状神经生长因子(CNTF)也进入了三期临床研究。ALS俗称为“渐冻人症”,英国物理学家和宇宙学家霍金得的就是这种病。人类在攻克这个病症上,已经发起了多项药物的临床实验,但没有一项取得明显成功。对技术实力自恃很高的施哥和雅哥,在公司的第一场战役中就对准了ALS这一世纪绝症进行猛攻。一旦药品成功获批,再生元必将鼎立于全球生物制药企业。
 
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渐冻人症(ALS)的简要描述
 
可事与愿违,在三期临床中,CNTF和BDNF双双折戟沉沙。服用CNTF的患者出现了多种严重的副作用,例如咳嗽、恶心、呕吐和疱疹冷疮等等,甚至有少数病人因毒副反应而死亡。1994年,再生元宣布停止了CNTF的三期临床,并裁掉了200多名员工。1997年,BDNF亦再失败。虽然安全性更好一些,但它和CNTF一样疗效甚微。消息传出后,公司的股价立即又暴跌了43%。
 
一个小公司本来就不可能募集到太多资源,再生元已经将所有资金都放了在这两个药里,可惜,仅有的这两个鸡蛋都先后被打碎了。许多友谊,在经历巨大的困难时都会产生强烈的张力,要不就将两人排斥开,要不就将两人吸引得更近。好在施哥和雅哥没有被冲散,在山穷水尽之际,他们依然一起顽强地准备着如何东山再起。
 
 
三顾茅庐 老帅出征
 
这次失败让施哥和雅哥意识到,药品研发和象牙塔里的科研不是同一回事。过去那种瞎子摸象的发展思路成不了大器,再生元必须请一位深谋远虑的大战略家来指点江山。这时候,雅哥的希腊老乡Roy Vagelos(罗伊·瓦格洛斯,以下简称瓦叔)刚刚从默沙东CEO的位置荣誉退任,时年65岁。凭借药物研发方面的深厚功力,瓦叔在手握默沙东王权的10年当中,让公司销售额从45亿提升到了105亿美元,稳稳坐上了当时世界药企的龙头宝座。施哥和雅哥确认了眼神,便开始三顾茅庐。
 
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再生元董事会主席Roy Vagelos,瓦叔
 
1995年,瓦叔出任了再生元的董事会主席。在他的点拨下,公司对以往的失败总结出了三大原因:1)尽管临床前的数据非常漂亮,毕竟它是通过试管和小白鼠在“完美”条件下做出来的,药物一旦进入到复杂的人体环境,结果自会不同;2)CNTF和BDNF的半衰期都非常短,病人用药后,这些药物需要一定的时间才能到达大脑和神经组织;半衰期短就意味着用皮下注射方式给药,真正能到达神经组织的药量会很少;3)在细胞培养和小鼠模型中显示的所需用量,比在临床试验中最终给予患者的剂量高200倍。人体接受如此低的剂量,自然也不可能达到实验室中取得的疗效。
 
瓦叔还从战略层面上重整了公司的研发格局和市场格局,他认为,再生元的优势在于细胞信号传导方面的研究,就不应该受限于神经系统疾病领域,而是应该加强对细胞受体的理解,从而打开进入其它相关领域的通路
 
 
老树已死 新芽再生
 
明智的人不会在一棵树上吊死,再生元以残存的一点点星星之火,最终成就了燎原之势。
 
在人体细胞中,细胞因子和成长因子是一种能引起细胞应答的重要手段,有时也被称为“受体”。在某些场合下,一旦人体内这类因子过度表达,就可能引发各种各样的疾病。例如,过多的肿瘤坏死因子(TNF)就是引发类风湿性关节炎的罪魁祸首;而白细胞介素IL-4或IL-13也可能会严重影响人体免疫系统,引发过敏或是哮喘等各类疾病。有鉴于此,用药物去抑制这些因子表达往往就能治疗其引起的相关疾病。
雅哥的团队运用两种受体组合,组成一个“捕捉网(Trap)”来“捕获”体内的细胞因子和生长因子,并以此为基础开始了新药品的开发。2000年,再生元首个基于Trap技术而开发的IL-1 Trap 新药Arcalyst进入了临床阶段。一年后,另一个用于肿瘤治疗VEGF Trap也进入到了临床试验阶段。2004年,再生元将VEGF Trap又用于湿性黄斑变性(wAMD)的治疗,贡献了新药Eylea。
 
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再生元抗体TRAP技术平台示意图
 
同时,再生元还开发了另一项值得称道的技术平台VelocImmune。它将600万个人体DNA片段注入到小鼠的基因之中,能多快好省地产生出以人类基因为基础的单抗,也就是优化的全人源抗体,从而降低抗体的免疫原性。它被描述为“有史以来最伟大的哺乳动物基因工程”。为此,再生元递交了多个涉及VelocImmune平台的专利申请,构成了阻挡竞争对手的技术壁垒。这项技术后来衍生出了许多成功的药品,如PraluentDupixent,Kevzara和Libtayo等等。
 
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再生元 VelocImmune 技术平台示意图
 
此外,再生元的另一个平台技术Veloci-T也很酷。它是一个具有基因工程T细胞免疫功能的转基因小鼠模型,能够促进对全人类抗体和T细胞受体(TCRs)的发现和鉴定。针对肿瘤特异性蛋白和多肽,修饰T细胞令其安全有效地靶向。目前再生元最新一代的T细胞产品和细胞治疗就是基于这技术平台。
 
通过不断优化,再生元将这些技术整合进入一个称为VelociSuite的综合平台,能够更有效地支持新药开发。这些技术浮出台面后,公司的研发才真正走出黑暗,而迈上了康庄大道。下面图表,总结了再生元的各个最新技术平台:
 
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相濡以沫 终达坦途
 
一份关系究竟是塑料的还是钻石的,检验标准从来不在口头上,而是在日复一日的相处中。梦想总是昂贵的,更何况这两人的梦想是一个至贵无价的生物制药之梦。雅哥每天都带着团队在打技术攻坚战,攀登着艰难无比的科技高峰。为了给雅哥的研发提供一刻也不能够中断的资金,施哥意识到,既然再生元无药可卖,而唯一的资产只是梦想,他便专业“卖梦”30年。
 
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雅哥George Yancopoulos与施哥Leonard Schleifer
 
其中,最具代表性的是来自赛诺菲的资金。2003年,再生元出技术,而赛诺菲公司的前身Aventis出资金,双方签约共同开发用于肿瘤治疗的VEGF Trap。2009年,这一合作最终升级为20多个单抗产品的联合开发。
 
2006年始,再生元又与拜耳(Bayer)合作开发基于VEGF Trap技术的眼科用药。双方达成了联合销售协议,再生元保留美国销售权益,美国以外市场则交给拜耳主理,销售利润平分。2016年3月,再生元又将Nesvacumab和Eylea两药联合的滴眼液在美国以外的权利转让给了拜耳。
 
除了赛诺菲与拜耳外,为了达到产品管线多元化的目的,再生元亦不闲着,频频与心仪的生物科技公司牵手:
 
在2014年5月,再生元与Avalanche签订了基因治疗协议,开发用于治疗眼科疾病的基因治疗产品。该合作将利用Avalanche的一个基于腺相关病毒AAV的平台,作为基因治疗的载体。2016年4月,再生元又与Intellia合作,为之带来CRISPR-Cas9基因编辑技术。再生元拥有基于CRISPR产品多达10个靶点的开发权利,主要侧重于肝病治疗。
 
2016年8月,再生元又选定Adicet为其合作伙伴,正式进入Universal CAR-T领域。说起Adicet,许多人可能比较陌生,这是一家由Kite Pharma前CEO Jakobovits所创办的公司。再生元本来是CAR-T的迟到者,这次合作却让它赶到了下一波肿瘤免疫的风口。2018年8月,再生元宣布与Bluebird达成五年合作计划,开发六个细胞疗法治疗癌症。这项合作能够将Bluebird的基因转移和细胞疗法技术与再生元的VelociSuite平台相结合。
 
2019年4月,再生元和Alnylam宣布将在眼科和中枢药物领域达成战略合作,在未来五年联合研发30个项目,同时继续双方已开展的NASH合作。这项合作的一个重要靶点是CC5,再生元将负责其CC5抗体Pozelimab与Alnylam的RNAi药物Cemdisiran的组合疗法
 
从以上的多个合作协议中可看出,再生元希望不要错失CRISPR,RNAi,Universal CAR-T,基因与细胞治疗等等创新技术。下图是其近年来的主要合作协议,供大家参考:
 
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主要上市产品与管线
 
这里我们将再生元的主要药品,以及它们所在市场的态势作一个简单的总结,提供大家一个参考:
 
 

眼科疾病

 

Eylea(阿柏西普)于2011年底开始销售。它是一种抗VEGF药物,主要适应症为湿性黄斑病变(wAMD)以及黄斑水肿等。它的主要专利(Composition of Matter)在欧洲(2020)和美国(2023)都快要到期,未来仿制药的冲击将不可避免。目前,Eylea面临着重大的竞争压力,除了已经获批的Lucentis(雷珠单抗)、Avastin(贝伐单抗)、Ozurdex、Iluvien外,其他在研发中的竞争产品还有诺华的Brolucizumab、艾尔建的Abicipar以及罗氏的Faricimab等。

心血管疾病

 

再生元的Praluent为PCSK9单抗,主要针对家族性高胆固醇或动脉粥样硬化的治疗。安进的Repatha也是一款PCSK9单抗。多年来,安进和再生元一直为争夺胆固醇药物市场而爆发多次专利战。2019年7月,德国一家法院裁定,称再生元侵犯了安进的专利,并授予安进将对手药物逼迫退出德国市场的权利。但一个月以后,该专利纠纷出现了惊人反转,美国联邦巡回上诉法官宣判Praluent侵犯Repatha的专利不成立。目前安进表示不服裁决,将再寻求上诉。
 
在2019年8月,再生元的另一个胆固醇药物却传来好消息,其Evinacumab的三期临床取得积极结果。Evinacumab是靶向ANGPTL3蛋白的全人源单抗药物,在2017年被FDA授予突破性药物资格,此外还有难治性高胆固醇血症、严重高甘油三酯血症的适应症在开发。该研究入组了65例患者,Evinacumab组(n=43)和安慰剂组(n=22)。结果显示Evinacumab组LDL-c水平较基线降低了47%,安慰剂对照组则升高2%,且耐受性良好。再生元计划2020年向监管机构提交上市申请。不过这边厢再生元刚报喜信,那边厢The Medicines Company的siRNA新药Inclisiran却也公布最新数据,显示每六个月注射即可有效减低胆固醇,因而震惊医药界,未来这个市场的竞争将会非常激烈。

过敏和炎症性疾病

 

再生元的Dupixent是一种全人源化IL-4R单抗,获批的适应症包括过敏性皮炎、哮喘以及慢性鼻窦炎伴鼻息肉。从研究哮喘的三期临床数据显示,使用Dupixent可降低70%的皮质类固醇使用量,而安慰剂组仅为42%。另外,Dupixent组半数以上患者可完全停用皮质类固醇。它也是一种皮下注射剂,患者可经培训后在家自行注射,因此有很大的便捷性。虽然目前已有其他4个单抗(奥马珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗和Benralizumab)获批用于中重度哮喘,但其疗效似乎脱颖而出。分析师预测它在2022年时的销售额可达14亿美元。
 
2019年6月,再生元宣布其全人源IL-33单抗REGN-3500的哮喘二期试验优于安慰剂,达到了主要终点。不过,未来该药依然很难取代Dupixent。就试验数据而言,接受Dupixent治疗的患者在所有试验终点上都优于REGN-3500组,此外,REGN-3500与Dupixent的联合用药也无甚助益。
 

肿瘤

 

LibtayoPD-1肿瘤免疫单抗,于2018年9月获FDA批准,成为首个获批治疗晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)的药物。该药也正在进行非小细胞肺癌以及子宫颈癌的三期临床试验。
 
2019年6月,再生元公布了其CD3xCD20双特异性抗体REGN-1979的一期临床结果:滤泡淋巴瘤(FL)患者客观缓解率(ORR)为93%(13/14),完全缓解率(CR)为71%(10/14);弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL)患者ORR为57%(4/7),且均为CR,其中2例且为经CD19 CAR-T疗法治疗失败的患者,这一结果犹为令人惊喜。
 
CD3xCD20尽管与CAR-T作用机制类似,但结果显示靶向CD19的CAR-T疗法无效后,CD20xCD3双抗仍可能有效甚至达到完全缓解。在该赛道上,罗氏的Mosunetuzumab进展稍快,但其去年的一期临床数据显示,FL患者ORR为61%,CR为50%;DLBCL患者ORR为33%,CR为21%。从以上数据比较,再生元的REGN-1979效果似乎更好一些。再生元现已开展二期临床,探索其作为一线疗法的潜力。
 
再生元与中国的再鼎医药于2020年4月8日宣布,将就此款药物达成一项战略合作协议。再生元将获得3000万美元的首付款,以及最高达1.6亿美元的注册及销售里程碑款;而再鼎医药将分担部分REGN-1979的全球开发费用,并获得在大陆、香港、台湾和澳门地区在肿瘤领域开发和独家商业化权利。
 
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产品与管线小结

 

目前,再生元核心产品Eylea、Dupixent的销量仍然保持着可观的增速。而且,公司与Alnylam达成合作,开始布局前沿的RNA干扰疗法,前景也比较乐观。面对未来的专利到期以及新产品竞争,再生元的应对策略为加快新产品研发和扩大对外合作。目前,他们共有20多个药品处于临床开发中。其中,处于临床三期的新药Fasinumab是一种全人源神经生长因子(NGF)单抗,主要针对臀部和膝盖骨关节炎。
 
此前提到,2019年8月,在治疗埃博拉感染领域上,再生元的EGFN-EB3一炮而红。PALM的多药随机对照临床试验中,在患者死亡率方面,REGN-EB3(27%)打败了“人民的希望”瑞德西韦(53%),差异非常明显。此外,再生元的REGN-3048在针对一种骆驼传染的“中东呼吸综合症”(MERS)上也开始了一期临床研发。加上最近在新冠病毒上的不断发力,看来,再生元未来会在抗病毒感染的治疗领域上大展拳脚。
 
下图为2020年3月时再生元发布的最新研发管线表,供大家参考:
 
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精英化与狼性化的用人之道
根据福布斯最近的一项统计,目前药物开发的“平均”费用为43亿美元,而制药巨头默沙东为55亿美元,辉瑞为78亿美元,赛诺菲为100亿美元。相比之下,再生元每款药物的平均研发费用显得少之又少,仅为7.4亿美元。低得惊人的成本是建立在超强的创新和研发能力之上的,而支持这一切的,必定是一支效率超高的团队。
 
在再生元位于纽约州塔里镇的公司总部墙上,张贴着这样的标语:我们不会让官僚主义扼杀好设想。施哥说:“大的制药公司从来没有能够让员工发展和公司的利益联系起来,而我们却用尽各种措施激励员工追求卓越。”一位负责商业事务的高级副总裁特里菲说,“这里的办公室与实验室融合在一起。我们与科学家一起工作,如果你想深入了解一种药物,只要穿过大厅,就能找到发明这种药物的同事。”
 
最初聘请的六位科研人员在公司都服务了近三十年,他们与CSO雅哥合作完成了每一项技术突破,直到现在还继续为公司效力。自1991年开始担任雅哥助手的尼尔•斯澳(Neil Stahl)说:“我们运用的技术是全球最顶尖的。在这里经历的一切让我始终坚信,与其在大学里当个落寞的助理教授,在这里我可以有更多资源去做自己有兴趣的科学研究。”
 
再生元还一贯擅长在重要的位置上安排最强的人。主持过默沙东大局的瓦叔在董事会主席的位置上为再生元把握住方向,而董事会中还有三位诺奖得主。虽然没有参与具体的科研工作,但他们的声望和人脉,总会在公司的关键点上发挥原子核能般的神助攻,比如研发合作、募集资金和人才招募等等。2019年8月,一位FDA的前感染药物部门高管Edward Cox(爱德华·考斯)又转战到了再生元担任高层。他的加入,势必能提升再生元与FDA的互动与成功。
 
正是在科技、资金和人力资源等方面的长袖善舞,再生元在2019年的收入达到了65.6亿美元,排在全球药企的第38位;税后净利润22亿美元,净利润率33.5%,妥妥地成为一家优秀优质好公司。而且为了确保它的发展势能,在全球制药企业50强中,再生元的研发支出占销售额的比例最高。
 
下图为再生元2017-2019年的销售额、研发支出和净利润:
 
Fiona Yu专栏 | 在埃博拉中先拔头筹的再生元,能否在新冠中再下一城?
 
与再生元的市场销售表现相呼应的,是它在纳斯达克飙升上扬的强势股价:
 
Fiona Yu专栏 | 在埃博拉中先拔头筹的再生元,能否在新冠中再下一城?
不过,与其它众多上市公司不一样,追求股市的表现从来都不是再生元刻意而为的。作为创始CEO的施哥经常被问“你们最近的股价是多少?”他往往都回答不出来,因为公司的股价从来不是再生元的核心目标。在他们的理念中,只要能够提供治病良药,一切收益都会随之而来。
 
一家本以为再也见不到曙光的公司,几乎在喘息之间就成为了全球市值最高的生物制药企业。除了财富之外,其它一系列的荣誉也蜂拥而至。2012年,在《科学》杂志的一项调查中,再生元被评为生物制药企业最佳雇主榜第一名,而当年曾经激励着施哥去创业的基因泰克公司仅仅名列第三。华尔街数字财经媒体将施哥评为2012年最佳生物科技公司CEO。他则自嘲地说,“我创业长达25年,只知道自己是任职最长的CEO,忽然一下就变成了最佳CEO,这种转变实在来得太突然了。” 2013年,施哥的资产净值就达到了8亿美元,而雅哥的资产净值也已经达到了4亿美元,他的父亲再也不用为儿子如何在曼哈顿付房贷而发愁了。
 
 
结语
 
新冠之前与新冠之后,世界经济的许多层面都将会呈现不同的格局,直接与各种疾病正面作战的全球制药行业,将会首当其冲地受到这场世纪一号流行病的影响。过去多年,制药行业研发导向逐渐偏向于各种慢性疾病、肿瘤和罕见病等。然而,为了应对未来更多大规模突发性传染病危机,人类对医疗的很大一部份需求势必会转向疫苗、抗病毒药物、细胞因子风暴治疗,以及快速诊断和其它ICU、急诊等的治疗领域上。您是如何看待这一重大转变的?您的公司是否也有计划作出一些产业调整?
 
据 Global Data 公司所提供的资料,直到2020年3月31日所完结的第一季度,全球大药企的股票平均市值下跌了7.9%。但是却有两家公司的市值逆流而上,分别是再生元上扬的32.5%和吉利德上升的14.5%,可见大家对这两家公司都寄望颇高。下面这张截止至2020年4月26日的股价走势图显示,再生元和吉利德的股价在进入4月份后持续走高,和整体股市的走向(如S&P500和NASDAQ指数等)更拉开了明显的距离:
Fiona Yu专栏 | 在埃博拉中先拔头筹的再生元,能否在新冠中再下一城?
这背后的原因,不仅仅在于它们属于全球抗病毒药物的先锋企业,也在于它们具备丰厚的科技实力。人类的社会与经济发展,越来越印证了“科学技术是第一生产力”这一真理。只有凭借科技,人类才能有生命的保障,企业才能有发展的可能,而社会才能有安定的未来。如果您的公司计划转向疫苗、抗病毒药物、或快速诊断等领域,是否具备技术优势?或者,如何去获得各种技术优势?
 
当然,即使同在抗病毒药物研发领域上,再生元和吉列德的发展战略和技术路径也完全不一样。您是否思考过,在小分子抗病毒抑制剂与抗体鸡尾酒/多特异性抗体的竞争中,谁将成为未来的赢家呢?中国生物制药公司的科技战略,应该走再生元之路,还是吉列德之路?哪条路更有前途,或者更易成功呢?(请参考我的另外一篇文章《走下神坛后,吉列德有何妙计翻身》
 
收笔的时候,我又想起了一代宗师大卫·巴尔的摩32年前对雅哥的一句赠言“你一辈子都不要离开生物科学这一领域,否则你将会永远被人遗忘。”确实,走出了象牙塔又走入了茫茫商海的雅哥,一辈子都在生物科学领域精耕细作,早期的失败没有将他打垮,后期的荣誉也没有让他迷失。虽然没有人能预知,人类制服新冠病毒的药物最终是不是雅哥带领团队所研发出来的,不过,有一件事情我们可以确知——他的辉煌战绩早已经足以让他名垂青史。雅哥的人生价值,丝毫不低于任何一位诺贝奖获得者。他今年已经60岁了,但对于一位卓越的制药人,这正好是最为炉火纯青的年纪。作为人类健康的守护天使,他还将保护我们很多年。
 
我写这篇文章时,新冠病毒依然还在人间肆虐,每天都有数以万计的生命消逝,世界经济面临巨大的危机。但是,正因为有着一批像雅哥这样踏实做科研,并以他人之疾为己心之痛的一流科学家,我们终有一天会获得有效的疫苗或特效抗病毒药物。大家无须担心,未来绝对可期!

参考资料

https://en.wikipedia.org/wiki/Anthony_Fauci
https://en.wikipedia.org/wiki/George_Yancopoulos
https://en.wikipedia.org/wiki/Leonard_Schleifer
https://en.wikipedia.org/wiki/Regeneron_Pharmaceuticals
https://finance.yahoo.com/quote/regn/
https://fortune.com/2020/03/23/regeneron-testing-coronavirus-covid-19-treatment-in-june-ceo-daily/
https://fortune.com/worlds-greatest-leaders/2020/george-yancopoulos/
https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-zai-lab-announce-regional-strategic-collaboration
https://seekingalpha.com/article/4274997-regenerons-blockbuster-new-launches-and-innovative-pipeline-will-outweigh-eylea-biosimilar/
https://www.bloomberg.com/profile/company/REGN:US
https://www.bloomberg.com/quote/REGN:US
https://www.businessinsider.com/bill-gates-factories-7-different-vaccines-to-fight-coronavirus-2020-4
https://www.forbes.com/companies/regeneron-pharmaceuticals/#9757a364509c
https://www.marketwatch.com/investing/stock/regn
https://www.moneyshow.com/articles/guru-51716/
https://www.nytimes.com/topic/company/regeneron-pharmaceuticals-inc/
https://www.regeneron.com/
https://www.regeneron.com/perspectives
https://www.regeneron.com/pipeline
https://www1.salary.com/REGENERON-PHARMACEUTICALS-Executive-Salaries.html

 

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