Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

原文始发于微信公众号(药时代):Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

正文共:17636 字,24 图

预计阅读时间:45 分钟

一颗治愈人心的良药灵丹

1998年,美国旧金山市的一家医院病房里,一个像洋娃娃一般漂亮的宝宝苏醒过来,用她无辜的大眼睛看了看这个世界。宝宝的床边,一位31岁的男子慈爱而温柔地握着她的小手,内心却有一种被揉碎了五腑六脏般的痛苦。刚刚在医生的办公室里,他被告之自己刚刚15个月大的女儿Megan被确诊为庞贝氏症(Pompe disease)。这是一种会导致进行性肌肉无力的遗传性疾病,全世界的发病率大约为四万分之一至三十万分之一。其原发性症状为心脏肥大、骨骼肌无力、呼吸困难等,由于无药可治,患儿一般都活不过两年。

一度风和日丽的日子,倾刻间乌云密布。更糟的是祸不单行,数月之后他刚刚出生的小儿子Patrick也被诊断为同样的疾病。孩子们的健康每况愈下,无数个夜晚他都会从无比心疼中醒过来。“不,我绝对不能够在病魔前束手就擒。穷尽万般努力,我也要医治好自己的孩子们。”

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

克劳利家庭合照,前面为Megan与Patrick

他本来是一名拥有哈佛MBA学位的律师,为了研发出可以医治孩子们的新药,他放弃了旧金山高薪的金融咨询工作。几经辗转,他发现俄克拉荷马大学的William Canfield教授对该病有精深的研究。于是,他与这位教授在2000年3月合作创办一家生物技术公司Novazyme,全力投入了新药的研发。其它医药研发的项目,胜负角逐的是技术与资金;可是,对于Novazyme,胜负角逐的是如山之爱。奇迹伴随着将孩子们生命吞噬掉的危机一一来临,这家小公司竟然迅速成长为80人的企业,并于2001年被美国专注于罕见病领域的健赞公司(Genzyme)所收购

由于父亲一直在研发为自己治病的药物,姐弟二人并没有如医生最初判断的那样早亡,今年,姐姐应该已经顺利拿到了圣母大学(University of Notre Dame)的本科学位,而弟弟也正在大学里学习。这位父亲名叫约翰·克劳利(John Crowley),他们一家的真实故事有太多心灵鸡汤的必要原材料,比如生命、父爱、生物科技、创业、商业并购、以及财富创造等等,深度治愈了当代美国人的心灵。好莱坞根据它拍摄了一部大片《良药灵丹》(Extraordinary Measure),而且,以此事创作的报告文学《治愈:一个父亲是如何快速筹集到1亿美元、建立医药公司并拯救自己孩子性命的》也获得了2006年普利策奖(Pulitzer Prize)。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

John Crowley和William Canfield 2000年时在其Novazyme公司的实验室

健赞,孤儿药领域的“苹果公司”

健赞(Genzyme)是一家什么样的公司呢?

《波士顿环球报》记者Robert Weisman是这样定义这家公司的:“在生物科技迅速发展的年代,健赞就是该行业的苹果公司,为罕见病的药物开,开辟了一条崭新的道路。

1981年,健赞成立了,最初为美国国立卫生研究院(NIH)提供经过修饰后用于临床试验的酶。它的科学创始人亨利·布莱尔(Henry Blair),本来是一位塔夫茨医学院的技术员。成立伊始,健赞在风险投资的支持下出招凌厉,先于1981年买下了Whatman Biochemicals 公司,发展为了其生化学部门;后于1982年又买下了英国的Koch-Light Lab,发展为了其制药部门。

1983年,一位荷兰年轻人意气风发地迈入了健赞尚位于一间旧仓库里的办公室。他就是当年才37岁的亨利·特米尔(Henry Termeer),手握着达顿商学院的MBA学位,正在颇有规模的Baxter公司担任负责销售和市场营销的执行副总裁。被科学创始人布莱尔的创业激情点燃之后,特米尔放弃了Baxter的职位,并自降了一半的薪水来担任健赞的总裁。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

健赞的两位开国功臣Henry Blair和Henry Termeer

自从特米尔将一双脚踏进那间简陋的办公室之后,整整28年都没有停止过奔跑。欲善其工,必先利其刃,他进入公司后并没有一下子就陷入事无巨细的销售和管理之中,而是格局宏大地先做了两件事情:第一,邀请了麻省理工学院的一群顶尖科学家组成了健赞的科学顾问委员会,为公司确定前景广阔的发展策略;第二,为确保公司的发展计划不掉链子,紧锣密鼓地去吸引资金。正是在此基础上,健赞明确了自己的战略,即前期产品定位在相对容易制造又容易销售的酶和碳水化合物方向上,一步步积累资金和实力之后,再将产品不断升级到技术含量更高的领域。

1986年,健赞挂牌上市,筹措到了2800万美元。之后,它开始投入研发自己的第一个主打药品Ceredase(阿糖苷酶),一种针对戈谢病(Gaucher’s disease)的药物。戈谢病是一种人体无法正常分解脂质而引起的致命疾病,如果得不到控制,脂肪会堆积在骨髓、肝脏和脾脏中,从而引起器官肿胀,患者终生痛苦,还会致死。这个新药实际上是功能正常的阿糖苷酶,通过改善患者相应的酶缺陷来医治这一病症。这一新药的研发,给身为健赞CEO的特米尔带来了两个巨大的挑战,一个是有关技术的,另一个则是有关商务的。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

健赞上市的Ceredase药物,其后改名为Cerezyme

技术方面,Ceredase最初看似颇有前途,甚至还得到了美国NIH的认可,不过,后来的临床试验数据并不明确。到了1987年时,许多业内人士都不再看好,认为健赞应该放弃它。商务方面,戈谢病的患病率仅为四万分之一,整个美国的患病人数相当有限。为这么少的病人开发药品是一件吃力不讨好的事,如果按照当时全美FDA所批新药的普遍价格,健赞为Ceredase所投入的研发成本都可能无法收回来。面对这样的双重挑战,许多CEO可能都早已放弃了,可是,对技术和商业有着清晰洞见的特米尔依然坚持了下来。他说,自己在临床试验中亲眼目睹了这款药物对一名四岁的戈谢病患者带来了“新生”,令人震撼的这一幕在他的内心注入了强大的动力,无论有多少困难,他也一定要让更多的病人用到这款药物。

果然心遂人愿,研发团队花了四年时间,终于突破了重重困境。1991年,Ceredase获FDA批准上市,成为了人类治疗戈谢病史上的首款药物。而价格方面,健赞出乎意料地将药品的价格标高到了每年15万美元,在那个年代,它是史上最昂贵的药物。特米尔认为,相较于它的疗效和带给病人的益处,这个数字是合理的;而且,只有这样的价格才能够保证健赞作为一家商业公司来健康运行。凭借着强大的沟通能力,特米尔说服了保险公司和政府接受了这一定价,从而确保了戈谢病的患者具备长期的支付能力,健赞也能够持续不断地从中获利。

Ceredase成功问世之后,健赞在特米尔的带领下一路凯歌高奏,在接下来的20年间并购了许多家高科技的生物制药企业,其中包括了文章开始时所提及的Novazyme。28年的励精图治,健赞终于发展成为一家致力于罕见病、多发性硬化症癌症免疫研发的生物科技公司。在罕见病领域,除了戈谢病,它也覆盖了囊性纤维化病、庞贝病、脊髓性肌萎缩病等。不知不觉中,公司员工数也从特米尔刚进来时的20人,成长为1.1万人,成为全球最大的生物技术公司之一。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

健赞在麻省的总部

生物制药的历史上,特米尔的功勋不仅只是将健赞一家公司带领长大,他在整个罕见病领域都产生了致远致深的影响。FDA将罕见病定义为全球病患少于20万人的疾病,这类疾病大约有6000-7000种,可只有350种病有药可治。由于市场小,研发投资难以回收,很少有公司愿意涉及这一领域。为了鼓励罕见病药物(又称孤儿药)的开发,里根总统在1983年就签署了《孤儿药法案》,里面包含多项政策优惠,例如给予研发补贴和税收优惠,给予孤儿药7年的市场独占期,进入FDA快速审批通道,要求较小的临床试验人数,等等。但是,由于病患少,罕见病的药物很难赚钱,许多大公司依然不愿意投入。当特米尔开创性地说服了保险公司和政府,愿意接受孤儿药“合理”的高定价之后,这一领域才真正变得有利可图。有些垄断性的药品,利润甚至高达95%。Ceredase之后,当年无人问津的孤儿药才逐渐有了今天火爆的热度。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

Henry Termeer和健赞的生产工场

特米尔也是美国麻省生物制药行业的一位铁杆领袖,一生的作为惠及当地。当年健择需要建造工厂时,他坚持选择留在以麻省剑桥为中心的区域,因为这里是全球生物科技集群的核心所在,围绕着一圈以哈佛和麻省理工为代表的顶尖高校,以麻省总医院为代表的医疗中心,以及一大批手握重金的风险投资公司。当健赞扎根于此地之后,它对人才的需求和培养,又助推了相关产业和科技的良性发展。根据哈佛大学著名战略学教授波特的观点,特米尔的这一决定不仅仅帮助了健择获得了行业内最优化的群聚效应(Critical Mass),反之,也有助于系统性提升麻省剑桥在生物科技领域上的资源水平。

然而风水轮流转,进入2009年之后,走了28年大运的健赞却一路水背。首先,FDA在年初延迟了对健赞一种新药的批准;其次,它位于麻省的工厂被发现存有病毒污染的问题;之后,健赞关闭了工厂之后,导致全美相关药品严重短缺;紧接着,为了弥补健赞关厂后的市场需求,FDA不得不加速受理了其竞争对手的药品;最后,FDA竟然发现健赞的五种药品里有少量钢丝和橡胶。五座大山一一压顶,健赞的股票从83美元一路狂跌至48美元,马上就成为了制药巨头和投资机构的猎物。曾经一度功勋卓著的特米尔左右受敌,在万般无奈的形势下无法保住健赞的独立权。2011年,赛诺菲正式公布以每股74美元的价格,一共支付了201亿美元现金,全资收购了健赞。

从此之后,这家号称罕见病领域的“苹果”公司,名字前面加上了Sanofi六个字母,彻底失去了自己的独立经营权。特米尔,这位在制药领域任职最长的CEO,心不甘情不愿地从健赞退场了。2017年5月,明灯忽灭,他与世长辞。

赛诺菲,长袖善舞的法兰西骄傲

起承转合地说完了前面小鱼吃虾米,大鱼又吃小鱼的故事,我们的主角终于闪亮登场了,这就是具有纯正法兰西血脉的制药巨头赛诺菲(Sanofi)。它成立于1973年,经历过20多次与其它大大小小公司的兼并,仅仅用了短短46年,竟然在全球十大制药巨头的俱乐部中升至第五位。制药业一直以高科技与金钱两种高额筹码进行着激烈的竞争和博弈,赛诺菲究竟有什么看家法宝,竟然能在这个弱肉强食的行业中如此长袖善舞?

70年代初期,由于种种因缘际会,法国一家国有石油公司Elf Aquitaine(后来被Total公司兼并)接管了法国兴业银行下属的一家制药公司Labaz,就在这个基础上成立了赛诺菲公司。1973年,赛诺菲的销售额为2.2亿美元,几乎全部依靠Labaz带过来的药物,在全球制药领域上谈不上什么话语权。虽然自己并不强大,但依靠着强大的国企石油老爸撑腰,它也轻松整合了几家规模不大的制药和化妆品公司。

药物研发方面,赛诺菲开局顺利。公司的科学家们在一次试验中,偶然发现正在研究的一种分子具有抗血小板聚集的功效,并在此基础上筛选出了噻氯匹定(Ticlid)。这款药于1978年获批在法国上市之后,公司就拥有了第一款属于自己的创新药

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

赛诺菲在法国巴黎的总部

1979年,赛诺菲顺利在巴黎证交所挂牌。从此以后,它有了药又有了钱,就开始底气满满地走上了多元化的道路,收购了动物保健、明胶、奶制品和农作物种植等公司,销售额在八十年代中期一下子蹿升至32亿美元。九十年代,它开始进行全球布局。1993年,通过控股资产为1亿美元的匈牙利制药公司,它进军东欧市场;同年,通过与Sterling Winthrop合作,它又出征美国市场。

发展过程中,赛诺菲相当重视研发,获得了多个新的产品线,如低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin)产品线、艾滋病诊断设备等。在药品方面,赛诺菲也斩获颇丰,其中有一款与施贵宝联合开发的药物,名叫氯吡格雷(Plavix)。这是新一代的血小板聚集抑制剂。它于1997年上市后,基于疗效好、不良反应小等优点,很快成为了公司的重磅大药,其后达到了99亿美元的销售峰值。

成就雄图霸业的交响乐四乐章

当时的赛诺菲虽然业绩优秀,全球药品销售额依然仅排在35位,体量上与世界巨无霸相去甚远。九十年代之后,药企的并购大潮开始汹涌而来,赛诺菲成为了各大公司希望收购的“完美”标的。不过,就像当年刚刚出道的拿破仑一样,这家公司相当智慧,不仅一次次逃离了被“捕猎”和“剿杀”的命运,还吃掉了一个又一个“点儿正”和“靠谱”的公司,整个过程堪比一首气势磅礴的交响乐。

第一乐章:Synthelabo奏鸣曲

为了避免成为猎物,最好的防御就是进攻。1999年,当时赛诺菲在法国药企中排名老二,老三是一家曾经由化妆品巨头欧莱雅(L’Oréal)公司控股的Synthelabo。赛诺菲看上它之后,两家很快就牵手成为了一家人,将公司的名字、资产、上市产品、还有在研的药品管线统统合并了在一起。新公司Sanofi-Synthelabo将总部设了在巴黎,战略上由多元化又回归到制药专业的方向上,并将利润相对较低的业务一一剥离出去,舍弃了化妆品、医疗器械、动物药品等业务。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

第二乐章:Aventis二部曲

以常规思维来说,老二与老三叠加之后的赛诺菲应该是全法最大了,但事实并非如此。同在1999年,德国的Hoechst与法国的Rhone-Poulenc也完成了合并,重组成为Aventis公司,以赛诺菲2-3倍的体量而稳稳坐在法国老大的位子上。

两家公司经过四年的发展,丝毫没有改变这样的商业格局。2003年,老二赛诺菲的销售额为81亿欧元,而老大Aventis的销售额则为206亿欧元,是赛诺菲整整的2.5倍。作为一家有理想的企业,财富的巨大差距丝毫限制不了赛诺菲对Aventis的诚挚爱慕,因为它明白,与Aventis联姻是迅速上位的唯一途径。2004年新年的钟声刚刚敲响,赛诺菲就斗起胆子以478亿欧元为价码,正式向对方求婚,要把日子过到一起。它的如意算盘是这样打的:

  1. 一旦合并成功,新公司在全球药物市场的占有率将高达6.3%,仅次于辉瑞的10.1%和葛兰素史克的7.1%,为全球第三;

  2. 赛诺菲用于这项收购的交易税前费用约为20亿欧元,但收购将带来规模扩大而成本减少的协同效应,每年能为新公司节省16亿欧元;

  3. 企业的新药研发、生产、和销售能力都将得到大大加强。

赛诺菲对外表示,这是预防性的主动收购,目的是避免自己在行业整合中被其它大公司吃掉。不过,Aventis却认为,赛诺菲需要通过购入比自己规模更大的一笔稳定资产来掩饰自己的财务漏洞,从而渡过难关。如果和赛诺菲两家并一家,本来家资丰厚的Aventis岂不是羊入了虎口吗?Aventis表达了誓死不从的决心,不仅频频接触诺华和葛兰素,不断推升赛诺菲的并购成本,而且还向美国联邦法院提起诉讼,要求法庭阻止这场并购提议。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

碰了一鼻子一脸的灰,赛诺菲不得不偃旗息鼓,这篇乐章里的第一部曲就此结束了。就在各回各家的时候,没有想到此曲未终,第二部又接着演奏了起来。在赛诺菲的命运关键点上,一位神一般的助攻出现了,它就是人家的亲爷爷—-法国政府。虽然赛诺菲已经从国有企业开始逐渐私有化,但以出生时的DNA而论,可不正是法国政府的亲孙子吗?

法国政府在干涉孩子们的并购婚姻方面相当老道,在电信业和银行业方面都有成功案例。这次,它一方面要求赛诺菲提高并购价格,另一方面又强压Aventis接受并购邀约。同时,它还毫不遮掩地打开法律和金融通道,以便让两家制药公司“心怀国家利益,实现友好并购”。实际上,法国政府此举不仅为“护亲”,更为“护利”。制药产业关系到举国的民生健康,哪国政府不希望一线制药巨头的金交椅上坐着自己国家的企业?法国一共只有两个制药行业的大宝贝,政府绝对不会傻到允许混血的老大Aventis远嫁它国(Aventis当时还有德国股东),也不会坐视嫡亲的老二赛诺菲孤立无援。

4月初,不甘束手就擒的Aventis最后一搏,正式邀请瑞士诺华报价,但诺华的条件是法国政府必须保持中立。当然,这是做梦都不可能发生的事情。就这样,Aventis让诺华接盘的最后一线希望就此泡汤了。万钧压顶之下,Aventis再也守不住了,只能就范。2004年4月25日,法国财政部高高兴兴对外正式宣布,Aventis接受了赛诺菲的公开出价,以每股69欧元和整体537亿欧元的价格达成了并购协议。合并后,新公司核心的制药业务预计可达250亿欧元的年销售额,不但是欧洲第一,而且有望成为排在美国辉瑞和英国葛兰素史克之后的世界第三大制药企业。

当时仅仅31岁的赛诺菲在自己的名字后面加上了Aventis七个字母,一夜之间就挤身进入了全球制药巨头的超极阵容。它在如此短的时间成就了如此宏大的丰功伟业,这不禁让人想起了另外一个名字“拿破仑·波拿巴”,他也是在近31岁的时候,就成为法兰西共和国的最高统治者。

第三乐章:再生元舞曲

Aventis带来的嫁妆极其丰厚,其中有一份合作协议,在2004年并购的时候还没有开花结果,几乎被忽略掉。然而,15年过去了,这一合作对赛诺菲而言越来越重要,甚至影响到了药品管线的整体布局,这就是Aventis于2003年开始与再生元公司的合作。

最初,合作限于采用再生元的VEGF Trap技术平台来探索肿瘤治疗方面的临床潜力。后来,由于感受到了再生元的技术实力,赛诺菲在2007年和2009年两次扩大了合作。多年以来,江湖上常常有这两家公司分手的传言,但它们规划中的药品一一上市,合作也层层深入,用胜于雄辩的事实粉碎了一切无羁的猜测。在下面五款与再生元合作的药品中,最值得关注的是Dupixent,已经成为了赛诺菲的头号重磅药物,销售额还会随着适应症的增多而不断提升,预计未来的销售峰值将达百亿美元以上。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

赛诺菲所持再生元股票,已经从最初的4%增至到21%,这表达出赛诺菲对合作有着满满的诚意。当然,在两家公司的共舞中,研发成本由赛诺菲承担,成药以后实现的利润却基本共享,这说明赛诺菲对合作的依赖度更强。确实,赛诺菲目前的药品管线中,再生元研发的药品越来越显得重要。也许,恃资金与体量为强的赛诺菲正在等待着一场天作之合,期盼有一天可以像罗氏当年并购了基因泰克那样,也与再生元两好并一好,将这段舞曲由双人舞跳成单人舞。

第四乐章:健赞协奏曲

成长为超级公司的赛诺菲在外界看来尊荣无比,内部的独立研发却渐渐显出了疲态。2008年到任的CEO Chris Viehbacher在接受采访时表示,公司每年在研发上的投入高达40亿美元,却没有产生任何可以替补老药的研发管线。于是,它需要加紧吸纳一些科技力量强大的新兴生物制药公司。当健赞于2009年陷于入危机而股份下跌的时候,目光如炬的赛诺菲迅速将其纳入囊中,又一次瞬间就得到了罕见病领域方面世界一流的研发能力。

演奏完这部由四大乐章组成的交响曲,赛诺菲在世界制药界的强者地位基本上稳固了下来。

稳中求进,再进却难

健赞之后,赛诺菲又并购了多家具备新兴技术力量的生物制药公司,进入了平稳的产业调整阶段

2012年和2017年,它收购了两家疫苗公司,即印度的Santha Biotechnics和后来的Protein Sciences,来增强其疫苗领域的实力。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

Ablynx公司的Nanobody技术平台

2018年1月,为了收购比利时生物技术公司Ablynx,赛诺菲与诺和诺德(Novo Nordisk)公司之间叫起了板儿。Ablynx以其Camelidae小抗体技术而闻名 (Nanobody)。小抗体是一种基于单域抗体片段的治疗性蛋白,具有天然的重链抗体(Heavy Chain only)的独特结构和功能特性。Ablynx最有价值的一款药物,是正处于临床试验三期的Calivi(caplacizumab)。它是一种抗von Willebrand因子的小抗体,用来治疗一种罕见的血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。

当时,诺和诺德(Novo Nordisk)正在积极建立血液罕见病的药品管道,发现了潜力巨大的Ablynx。2018年1月,它提出要以32亿美元收购Alblynx,但被Ablynx董事会拒绝。随后,大气的赛诺菲却报出48亿美元的价格,几乎比诺和诺德高出50%,成功赢得了Ablynx的同意。这笔交易没有让人失望,还不到一年的时间,Calivi就于2018年9月被EMA批准,又于2019年2月被FDA批准。

在收购Alblynx的同一个月,赛诺菲又以116亿美元收购了另一家专注于血友病的公司,它就是2017年从Biogen分拆出来的Bioverativ。有了Ablynx和Bioverativ助阵,赛诺菲成为了血液罕见病药品的大牛,每年与罗氏、武田拜耳、诺和诺德和CSL等公司直接竞争一个价值100亿美元的市场。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

Synthorx公司的Expanded Genetic Alphabet 技术平台

2019年年底,赛诺菲宣布将以25亿美元收购Synthorx。这家公司拥有一种独特的Expanded Genetic Alphabet平台技术,可通过添加新的DNA碱基对来扩展遗传密码,并旨在创建优化的生物制剂。用这种技术创建的生物制剂被称为Synthorins。它的先导药物THOR-707IL-2的一种变体,目前正被研发用于治疗多种癌症。赛诺菲希望THOR-707能够成为其未来IO-IO药物组合的基础,可以和PD-1、CD-38和其它调节T细胞NK细胞的新药联用,产生新的突破性疗效。

下表总结了多年来赛诺菲进行的主要并购项目(其中不包括仿制药、非处方药、动物保健产品和医疗器械的收购):

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

销售和主要在售药品

赛诺菲的业务主要由3部分组成:药品、疫苗和消费者保健品(包括非处方药)。其中,药品约占总销售额的70%,而疫苗和消费者保健品各占15%左右,本文的讨论主要集中在药品上。2018年,它的药品销售额为247亿欧元,与2017年的251亿欧元相比,略有下降。

被赛诺菲称为“Specialty Care”的专科药业务,是该公司新药部门的最重要一环,它在2018年贡献了83亿欧元,糖尿病心血管药品则贡献了61亿欧元。赛诺菲还有两个版块,一块是由多个旧药组成的“成熟药品“系列;另一块是仿制药业务。这两个版块贡献了其余的药品销售额。

在专科药的产品中,对销售贡献最多的是来自健赞的罕见病药物,依次排在后面的是多发性硬化症药物、肿瘤/免疫学药物,以及血友病药物。

从下列销售数据表上,糖尿病药物的销售在明显萎缩,而心血管病药物的则更加微小。由于这两个领域的竞争过于激烈,自己又缺乏有潜力的新药,赛诺菲于2019年12月宣布将逐渐淡出糖尿病和心血管病的市场,在下面的章节中将有进一步的分析介绍。

下表是赛诺菲2017年和2018年的销售数据:

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

过去十年间,赛诺菲的销售额都在300-350亿欧元之间波动。2012年和2017年,它接近最好的业绩350亿欧元;而过去四年,它的波动都很微小。从这些数据上看,赛诺菲业绩缺乏增长势能,但下跌的可能性也不大。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

下面一张表格是赛诺菲2019年第三季度的最畅销产品。冠军Dupixent是与Regeneron共同开发的IL-4Rα抗体,仅2019年第三季度就创造了5.7亿欧元的销售额。Dupixent已被FDA批准用于湿疹、哮喘和鼻息肉,而其它新适应症例如COPD、花粉过敏、花生过敏、以及过敏性食管炎等,正在三期临床开发中。这一重磅药物在第三季度的销售增长高达142%,未来随着适应症的拓宽还会加速增长。

亚军药物是Aubagio,一种抑制Pyrimidine合成的免疫调节剂,用于多发硬化症。它在第三季度实现了4.94亿欧元的销售额,但增速已经放缓至约12%,反映出多发性硬化症市场上的竞争激烈。罗氏的Ocrevus因为获得了原发进展型以及复发缓解型的两种多发硬化症的适应症,覆盖了约90%的市场,因而销售远远超于预期。另外,诺华的Ofatumumab近期也有的积极临床试验数据,并计划在2020年送批上市。罗氏与诺华对赛诺菲在多发硬化症市场上的冲击,值得进一步关注。

赛诺菲在罕见代谢疾病方面,拥有健赞的多个替代酶药物:Myozyme、Cerezyme和Fabrazyme三大药物的销量稳定并略有增长,仍然是为赛诺菲带来滚滚财源的现金牛。血友病A型药物Eloctate下降了18%,但它的表亲血友病B型药物Alprolix在第三季度则增长了24%。但是,罗氏治疗血友病的单抗新药Hemlibra在2018年10月获批上市,马上迅速在各地与赛诺菲抢滩,未来竞争绝不会少。最后销量不错的另一款大药Jevtana(Cabazitaxel)是一种较旧的前列腺癌化疗药物,贡献了1.19亿欧元,增长率9%。由于它的专利保护即将在2021年来临,相信好日子也不会持续太久。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

接下来,我们看一看赛诺菲自2004年来的股价表现。那一年,它因并购Aventis而进入了全球十大药企,之后十五年的股价波动体现了它所经历的其它几项重大事件。Aventis为赛诺菲带来了许多在售和在研的药物,并在2007年之前一直保持良好的增长势头。2008年年底以后,受雷曼兄弟破产而引发的全球经济危机影响,赛诺菲的股价也同时下降。2011年,购买了健赞之后,公司股票重新恢复增长。在2014年底达到了顶峰,其后又再次下降,直到Dupixent在2017年3月获得FDA批准之后,股票又回到上升的方向上。当然,除了这些主要事件,过程中还有其它药品和一些疫苗和消费者保健品的事件也造成了股票的波动,只是其影响远不及这几件大事。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

研发管线

随着Dupixent成为了赛诺菲的药品销售冠军,公司自然而然会继续在免疫学方面深耕。它目前拥有的3款此类药品为:SAR440340,一种治疗特应性皮炎的IL-33抗体,处于二期临床阶段;Romikimab,一种治疗Scleroderma的IL-4 x IL-13双抗,处于二期临床阶段;以及SAR441169,一种治疗牛皮癣的RORγT拮抗剂,处于一期临床。

基于健赞在罕见病领域上的研发优势,赛诺菲持续开发了许多新的药物。Venglustat是一种小分子口服GCS抑制剂,它的药理机制是抑制葡萄糖神经酰胺(GL-1)物质的异常积聚,可用于多种罕见病的治疗,包括Lysosomal储存疾病(Gaucher Type 3, Fabry, Tay-Sachs)和一些帕金森病的亚型疾病等。该药目前处于3期临床,用以治疗遗传性多囊性肾脏疾病(ADPKD)。Avalglucosidase Alfa则是一种新的GAA药物,可治疗Pompe病,也处于3期临床。此外,还有一种治疗精氨酸琥珀酸合成酶(AS)缺乏症的药物Olipudase Alfa,以及一种治疗Alport综合征的miRNA-21药物SAR339375,这两款药物目前都处于2期临床。总体而言,赛诺菲在罕见病领域上继续奋力前行,未来依然前途无量。

赛诺菲并购了Aventis后,一度也曾是抗肿瘤药物的王者,与施贵宝、罗氏等并驾齐驱。不过令人遗憾的是,它在这一领域上早已不及当年之勇。目前,它在临床上开发较快的肿瘤药物为Isatuximab,是治疗多发性骨髓瘤CD38抗体。可惜该药早被强生Daratumumab远远甩在身后,其前景并不看好。幸而通过与再生元的合作,它拥有了3款处于一期临床的肿瘤药物管线:两个BCMA x CD3双抗REGN5458和REGN5459,以及一个MU16 x CD3双抗REGN4018。另外,它还拥有了一些早期肿瘤管线药物,如CEACAM5单抗、TGFβ单抗、SHP2抑制剂、SERD,和一种被命名为SAR441000的Cytokine mRNA,它们目前都处于一期临床。通过近期高调收购的Synthoryx,赛诺菲的新肿瘤管线或许能够更加丰富一些吧。

尽管多发性硬化症为赛诺菲带来了可观的销售额,可惜的是,它在该领域并上并无多少新药品管线。唯一的药物SAR442168,是一种处于2期临床的口服BTK抑制剂。虽然有众多公司开发BTK抑制剂用于自身免疫病,但用于多发性硬化症却很少,未来数据值得大家留意。

在罕见血液疾病方面,有一种名为Fitusiran的抗凝血酶RNAi药物正处于3期临床阶段。该药是一种从Alynlam公司得到的RNAi治疗药物,用于治疗血友病A型和B型,能提供每月一次给药的便利。还有一款治疗冷凝素病(Cold Agglutinin)疾病的药物Sutimilimab,是一种抗C1s Complement的抗体,也处于3期临床研发之中。

下图显示了截至2019年第三季度赛诺菲公开的NME研发管线,其中不包括Line Extension资产(红点为赛诺菲刚宣布要加速开发的六大管线药物):

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

新领袖,新未来

2019年9月,英国人保罗·哈德森(Paul Hudson)成为赛诺菲的新任CEO。此前三年,他在诺华担任制药事业部的执行官,也是诺华执行委员会的成员,拥有遍及美国、日本和欧洲的广泛国际经验。在加入诺华前,他曾在阿斯利康担任过多个高级职位,最后晋升成为阿斯利康美国分公司和整个北美的执行副总裁。虽然大多数制药巨头的CEO都有MBA或博士学位伴身,哈德森的教育背景却并不璀璨,仅拥有英国曼彻斯特城市大学的经济学本科学位,以及英国特许营销学院的市场营销文凭。不过,他在诺华任内表现相当出色,特别是在市场上成功打造诺华银屑病新药Cosentyx成为世纪大药,吸引了赛诺菲董事会的注意,因而使他成为这个法国大药企的第一位英裔CEO。哈德森让我们再次感叹,英雄莫问出处,学历从来不是衡量一个人是否可以做出杰出贡献的重要尺标。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

赛诺菲的新任CEO Paul Hudson

哈德森这位老司机上任之后的首要任务,就是驾驶着赛诺菲这一巨无霸成功实现大转型。2019年11月,公司宣布正考虑将消费者医疗药物部门分拆,从而更加专注于专科病药物、疫苗和普通药品等业务。2019年12月,公司又宣布正在进行管线药物大重组,具体做法为:停止在糖尿病与心血管新药上的研究,为目前处于三期临床的GLP-1药物Efpeglenatide寻找合作伙伴来进行商业化,已经上市的糖尿病药品则并入通用药物部门按成熟药品经营。这些重组一共为公司节省了22亿欧元的开支。不过哈德森觉得光省这点还不够,还筹划在未来的年预算中再削减20亿欧元的成本,这可能会包括裁员或让部分员工提前退休等举措。

赛诺菲与最重要的战略合作伙伴再生元也达成新的简化协议。赛诺菲将获得IL-6R药物Kevzara的全球独家权利,和美国市场以外PCSK9药物Praluent的独家经营权;再生元则获得Praluent在美国的全部经营权。此外,双方将各自负责自己地区内药物的开发和商业化费用。不过,双方强调,与Dupixent有关的现有合作协议将保持不变。

糖尿病业务一直是赛诺菲最大的版块之一,Lantus(甘精胰岛素)的销售峰值曾一度超过70亿美元,不过,它现在却无奈要退出这一领域。赛诺菲的其它糖尿病药品Lixisenatide(利西拉来)和Insulin Glulisine(谷赖胰岛素),其销售均不足Lantus的零头,Lantus目前孤军作战,份额正在被一点点蚕食。可惜的是,赛诺菲在糖尿病方面的竞争对手诺和诺德和礼来都有重磅新药在手,自己不仅管线匮乏,通过重金引进的几个合作项目也都全军覆没。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

赛诺菲在糖尿病领域上的主要产品

2014年,赛诺菲与Mankind公司合作,引进了吸入式胰岛素Afrezza。然而该药安全性不佳,会导致病人肺功能下降并增加肺癌风险,FDA其后要求它推出新的REMS计划,还给了一个“黑匣子”警告。这种情况下,Afrezza很难卖出多少,赛诺菲的这项合作遂以失败告终。2015年,赛诺菲又与韩国Hanmi公司合作,开发超长效胰岛素和GLP-1。但是Hanmi后来却出现了一堆数据问题,导致多家药企与其解约,赛诺菲也在2016年底时退出了该合作。2015年,赛诺菲又与Lexicon公司就SGLT抑制剂Zynquista达成合作协议。可惜后来Zynquista三期临床失败,赛诺菲又终止了该合作。

糖尿病药物同质性高,竞争激烈,目前已有的标准治疗药物又非常有效。此外在慢性病市场,一款新药要获批上市并占据市场份额,必须具备更高的疗效和更优的安全性。可惜的是,赛诺菲在这一方面已经无牌可打了。既然早走晚走都是走,新CEO决定及时抽身未尝不是好事,这样,公司就可以把相应的资源用在更有价值的重点领域上,例如基因治疗、肿瘤和疫苗等。

果然,哈德森宣布了加速六大新药的开发,即Fitusiran、Venglustat、TKi (SAR442168)、SERD (SAR439859)、BIVV001和Nirsevimab。前四种药物已在管线药物部分讨论过,这里再介绍一下后两种。BIVV001是在收购Bioverativ公司时获得的一种Factor VIII新疗法,通过每周一次的预防性给药来帮助血友病A型患者重回正常生活;Nirsevimab则是一种可预防呼吸道合胞病毒RSV的单抗,尤其可以保护婴儿免受感染。

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

赛诺菲的前两任CEO Chris Viehbacher & Olivier Brandicourt 与

赛诺菲现任研发部门执行副总裁John Reed

市场分析师认为,这些重组是赛诺菲董事会对过去两任CEO Chris Viehbacher(2008到2014年)和Olivier Brandicourt(2015到2019年)表现不佳的一种反弹,希望新任CEO哈德森能有一番新的作为。此外,近年来赛诺菲研发部门的业绩算得上是所有制药巨头当中最差之一,公司亦将原来在罗氏负责药物研发的大牛John Reed聘来执掌研发大旗,希望能有改头换面的一番新景象。

结语与启思

这一篇文章中,前后谈到了三家规模不一的制药公司,分别是Novozyme、健赞和赛诺菲。它们在不同格局的引导下,取得了不同层次的成功,有很多值得我们思考的地方。

先谈克劳利成功创立的Novozyme,他通过这家公司求仁得仁地救治了自己的孩子,也收获了财富。在美国,许多罕见病无药可治,病患的亲友为了帮助他们寻找生存的希望,就创立了许多类似Novozyme这样微型的生物科技公司,不过,绝大多数都失败了。Novozyme的成功主要归因于克劳利深沉的父爱,也要归因于哈佛商学院所赋予他的能力和人脉,还要归因于Canfield教授的科研成果。如果您要创业,是否已经准备好披荆斩棘的勇气、成熟稳健的商业运作能力、足够的人脉、以及必要的科技了呢?

成功的第二个层次是健赞,其价值在于三方面:许多命在旦夕的病人受惠于它“独此一家、别无分店”的孤儿药;它一度作为全球顶尖的生物制药公司,受到了业界和投资人的追捧;它与生物科技水平最高的麻省剑桥集群相互孵化、彼此成就。在健赞30年历史中担任了28年掌舵人的特米尔确实是一位高瞻远瞩的商业领袖,它善于建立一支卓越的团队,以团队的战略布局和协同努力赢取了公司的成功。

中国哲学中的三大成功要素“取势、明道和优术”,健赞没有错失其中之一。开局时,它邀请MIT的顶级教授成立科学顾问委员会,以确定发展方向;起步时,它务实地以技术含量低的产品去积累实力;成长时,它寻找到医药领域最强的刚性需求,即那么多无药可治的罕见病,并充分发力;成熟时,它与全球顶尖科技集群同行并肩,不断增强实力。总而言之,健赞充分利用了年代赋予它的一切机会。您的公司能够发展为一个新的健赞吗?您可以取的“势”是什么,需要让团队明白并恪守的“道”是什么?在药物研发和商业管理方面,您对“术”的把握又有几成?

当然,三家公司里,赛诺菲取得了最高层次的成功。它仅仅比健赞早生10年,就已经登顶了全球前十大药企。实际上,它达到的技术水平健赞也能达到,甚至更优。但是,它在一次又一次的并购中所能获得的资本和国家政策支持,却是健赞和其它绝大多数药企无法获得的。从九十年代到当下,药企迅速晋阶的不二法门就是在资本的帮助下买买买。就眼光而言,赛诺菲确实看得比较准,除糖尿病药物的合作项目外,买后失手的公司和项目并不多。而赛诺菲不仅看得准,还有财力和政策方面强大的援助最初,它有石油国企老爸做后盾,关键时刻,它还有法国政府做靠山。

在您看来,哪几个中国药企有潜质成长到赛诺菲的水平?国家政策上又该如何合理地孵化和支持这样的企业,既不破坏行业竞争环境,又不至于揠苗助长?

除了关于药企发展的问题,这篇文章中的孤儿药也很值得我们思考。中国的孤儿药是一个值得投资的领域吗?我们的罕见病患者目前的就医情况如何?如果得不到健赞和其它国际制药公司的直接捐赠,我们的孩子能够负担得起它们这些昂贵的药品吗?我们的医保和商保对罕见病的支持,能够系统性地鼓励中国在罕见病新药上的研发吗?

最后一个思考角度是关于赛诺菲淡出糖尿病市场的决定。您觉得这是一个明智之举吗?如果您是赛诺菲的CEO,当糖尿病药物的销售额急速萎缩,而研发管线又极度疲软,您是选择撤出这一领域,还是加大研发和投入力度来奋力追赶呢?

我期待着在这众多问题上与您的互动。欢迎在留言区与大家分享您的观点!

版权声明:文中图片取自网络,根据CCO协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系。衷心感谢!

参考文献

http://business.sohu.com/2004/05/14/18/article220131832.shtml

http://www.modernweekly.com/lead/24140

http://www.pmlive.com/pharma_news/a_look_back_at_sanofis_merger_with_synthelabo_477146

http://www.pmlive.com/pharma_news/a_look_back_at_sanofis_merger_with_synthelabo_477146

https://en.wikipedia.org/wiki/Genzyme

https://en.wikipedia.org/wiki/Genzyme

https://en.wikipedia.org/wiki/Glycogen_storage_disease_type_II

https://en.wikipedia.org/wiki/Henri_Termeer

https://en.wikipedia.org/wiki/John_Crowley_(biotech_executive)

https://en.wikipedia.org/wiki/Sanofi

https://endpts.com/a-struggling-sanofi-is-preparing-to-hire-novartis-senior-pharma-exec-paul-hudson-as-new-ceo-replacing-brandicourt-report/

https://www.fiercepharma.com/pharma/ceo-paul-hudson-s-turning-clear-eyes-sanofi-and-hinting-at-changes-ahead

https://www.fiercepharma.com/pharma/officially-job-new-sanofi-ceo-hudson-aims-to-apply-digital-technologies-to-r-d-and-marketing

https://www.fiercepharma.com/pharma/sanofi-ceo-hudson-lays-out-roadmap-to-success-and-it-s-a-dramatic-reimagining-drugmaker

https://www.icmrindia.org/casestudies/catalogue/Business%20Strategy2/The%20Aventis-Sanofi%20Merger-Role%20of%20French%20Government.htm

https://www.sanofi.com/

https://www.sanofi.com/en/about-us/governance/executive-committee/paul-hudson

https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2019/2019-12-09-22-42-41

https://www.washingtonpost.com/news/wonk/wp/2017/03/03/trumps-most-inspiring-story-about-american-innovation-depends-on-the-rest-of-the-world/

Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

推荐阅读

Fiona Yu专栏 | 默沙东(MSD)能凭K药乘风破浪,霸王再起吗?

Fiona Yu专栏 | 从不合并的礼来(Lilly),单靠自己究竟能走多远?Fiona Yu专栏 | 化工老大到药企龙头,从诺华(Novartis)的转型经验你学到啥?

Fiona Yu专栏 | 武田(Takeda)模式能否帮助亚洲药企杀入国际?

Fiona Yu专栏 | 百年药企强生(JNJ),能否再走百年?

Fiona Yu专栏 | 生物链上的江湖,新基Celgene)是猎人还是猎物?

Fiona Yu专栏 | 走下神坛后,吉利德(Gilead)有何妙计翻身?穿越历史,聆听“百龄哥”勃林格殷格翰的故事

注意!FDA提前批准新药上市,或成常态

FDA的执行力

创新无边界,百年德国药企开创First-in-class大赛,助力中国创新!

百济神州泽布替尼美国上市销售

双图记:百健/卫材Aducanumab和绿谷的GV-971

➤美加澳同步获批!三款BTK抑制剂争夺CLL高地,谁将独占鳌头?

徐亦迅博士 | “诺光灯”下的科学史掠影(上)

Nature重磅发现!染色体外DNA,导致癌症恶变的罪魁!

重大战略调整!诺华(中国)生物医学研究中心(CNIBR)将转型为早期临床开发全球卓越中心

FDA批准新药上市,连声招呼都不打!

百济神州公布泽布替尼在美定价 30天12,935美元 全球销售额可达8.36亿美元

里程碑!FDA加速批准百济神州BTK抑制剂泽布替尼

新药研发不易!立项前请听听这四首歌曲!
勃林格殷格翰广撒“英雄帖” 首个生物医药“创新大赛”正式启动
恒瑞BD发力!引进两款德国重磅产品 | 全球“药王”的中国首仿药获批
跨国药企大动作!阿斯利康将募集10亿美元投资中国初创企业重磅!
重磅!Nature发表PD-1/PD-L1的最新趋势。君实、信达、恒瑞开发的中国PD-1被点赞!
中国正在改变临床开发的格局,这将如何影响外国企业的全球开发战略

股票大涨248%!热烈祝贺陈列平教授!祝贺NextCure!SIGLEC15有望媲美PD-1、PD-L1!

主攻阿尔兹海默病,这家雄心勃勃的美国小公司能否成为下一匹黑马?
FDA新局长上任后要烧的三把火
阿尔兹海默病领域里程碑!GV-971刚刚获批
➤亚盛的故事 | 写在亚盛医药香港上市之际
辉瑞普强与仿制药巨头Mylan合并(24页PPT)
里程碑!Vertex任命首位女总裁兼CEO

科创板咨询委委员、肿瘤专家李进:谁能成为中国的“华为制药”?

专访 | 前FDA检查官Peter Baker先生的中国情结


Fiona Yu专栏 | 靠兼并长大的赛诺菲(Sanofi),真正的绝招是啥?

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

发表评论

登录后才能评论
分享本页
返回顶部