​Fiona Yu专栏 | 从不合并的礼来(Lilly),单靠自己究竟能走多远?

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百忧解的问世

2014年8月,美国加州警方接到一个报警电话后,便火速赶往位于克里夫海地的一处豪宅。当他们打开门后,发现住宅的男主人在家中自缢身亡。让他们震惊的是,死者竟是时年63岁的电影巨星罗宾·威廉斯(Robin Williams)。这怎么可能?他出演过的一系列电影角色都曾深深滋养过我们的灵魂:《心灵捕手》中,他是一位心理学家,帮助才华横溢的年轻人找到了自己并懂得了爱;《死亡诗社》中,他是一位老师,鼓励学生独立思考,用诗歌开启了他们生命的价值;《机器人管家》中,他是一位机器人,为鲜活的生命和温暖的真爱放弃了永生……就在他自杀之前,他还录制了一段视频,去鼓励一位身患绝症的粉丝要坚强面对人生。人们不禁感叹,他的演技实在过炉火纯青了,自己内心虽然痛苦不堪,却一直扮演着一个又一个励志的角色,以至于让人误以为这是他的本色表演。

事实上,罗宾·威廉斯患有严重的抑郁症,这不是生理上的重症,却是心理上的顽疾。像他这样的病人,我们周围大不乏人,有名望的也比比皆是,例如三毛、张国荣、川端康成、弗洛伊德、林肯、丘吉尔等等……这些抑郁症患者,每天都在承受着常人无法体会的巨大心理重负,如果没有得到医治,可能都会踏上罗宾·威廉斯式的不归路。据世界卫生组织估计,全球七十亿人口中约有三亿抑郁症患者。而抑郁症致死的数字,仅仅排在癌症后面。人类,真的需要一颗不忧神丹。

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不幸自杀的电影巨星罗宾·威廉斯

实际上,科学家在发明这样一颗药丸的过程中,已经翻越了无数的高山。到了1950年左右,一种被称为三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressant)被发明了出来,它对改善病人的抑郁症状确实有效,但却会引起各种不良副作用,包括嗜睡、视力模糊和便秘等,而且只要服用超过一天剂量的10倍时就能引发心律失常而致死。另外一种抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂(MAOI),也能在一定程度上帮助病人摆脱抑郁症状。不幸的是,MAOI与许多常用药物联用时都会产生严重的药物相互作用(Drug Interaction)。正因为许多抑郁症患者都有自杀倾向,如果开给他们的药物有极大的副作用,就相当于在治疗他们的同时,悄悄往他们手里递了一把利刃。所以,这颗神丹必须是低毒性和低副作用。它究竟在哪里呢?

1971年夏天,在美国一个座无虚席的大礼堂一角,坐着一位35岁的亚洲科学家。演讲嘉宾是来自约翰·霍普金斯大学的索罗门·辛德(Solomon Synder)教授,他分享了一次实验过程和结果,从而阐述了关于神经传递的一种新理论。他的团队将老鼠的大脑磨碎后分离出神经末梢,并从中提取出一些物质,而这种物质的作用竟然和活的神经细胞一样。台下那位亚洲科学家的双眼变得越来越明亮,他被辛德教授的演讲点燃了灵感。

他名为汪大卫(David T·Wong),早在1968年,他加入了礼来公司(Eli Lilly and Company),并在后来参与研究新一代的抗抑郁药研发。这个新药品的项目小组意识到当时抗抑郁药物的局限性,立志要研发出一种功效更好,但副作用却更少的新药。最终,他们果然大获成功,在抗抑郁历史上影响深远的一代名药“百忧解”(Prozac)于数年后横空出世了。

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名药“百忧解的三位发明人汪大卫与同事Ray Fuller和 Bryan Molloy

百忧解的故事需回溯至1963年,雷·富勒(Ray Fuller)博士刚成为礼来公司的一位药理学家。他于1961年获得普渡大学的生化学博士学位,进入礼来后,就开始测试一些潜在的抗抑郁药。富勒发现将氯苯丙胺注射到实验老鼠体内时,就能抑制血清素产生,从而衡量各种化学物如何对老鼠的血清素水平产生影响。当时,礼来还有一位来自苏格兰的有机化学家布莱恩·莫洛伊(Bryan Molloy),他对神经递质乙酰胆碱及其对心脏的影响很感兴趣。当两人相遇后,富勒就建议莫洛伊放弃心脏病方面的研究,和他一起去发明一种副作用较少的抗抑郁药。莫洛伊很认同这一研发方向,就高高兴兴接受了这一建议。

1971年,汪大卫也投身到团队,作为第三号人物参了这个抗抑郁药研发小组。为了测试莫洛伊新合成的化合物,汪大卫采用了辛德教授的技术方法。反反复复的试验之后,他发现这些化合物中,有一种只会阻止血清素的再摄取,而对其它物质不会产生影响。该化合物其后在富勒的老鼠模型上进行测试,再次证实它的疗效,这化合物就是Fluoxetine (氟西汀),第一种选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。

氟西汀和当时其他的抗抑郁药相比,不良反应很小,亦没有成瘾性,健康人服用之后也不会有明显的情绪变化,不存在被人当做毒品滥用的风险,过量服用也没有生命危险。而且,氟西汀的半衰期很长,药效也比较平缓稳定,有的患者甚至可以每周服用一次。除了用于治疗抑郁,它还可以治疗强迫症和神经性贪食症。氟西汀被发明后十多年,在1988年被FDA批准上市,并以“百忧解“(Prozac)为名上市销售。

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百忧解和其颇为简单的化学结构

得益于明显的有效性和安全性,百忧解迅速成为最被广泛使用的处方型抗抑郁药。1990年,全球就有超过1亿位抑郁症患者服用了百忧解。美国《圣荷西信使报》票选百忧解为20世纪最伟大的科技创新之一,《时代杂志》更以“一张可以印钞票的执照”来形容百忧解的掘金能力。确实如此,百忧解后来为礼来带来了滚滚财富,在2001年专利到期前,它的年峰值销售额达到了23亿美元,占到了礼来总销售额的1/3。

当然,即使有了这款世纪名药,我们还是会听到许多抑郁症患者的噩耗。由于触发疾病的原因很复杂,而不同人又有着不同的生活状态,百忧解依然不可能治愈所有人的忧伤。

华人之光 – 汪大卫的故事

汪大卫于1936年出生于香港,父亲经营一家机械工厂。家里期盼他子承父业,不过,他始终志在远方。1957年,他决定赴美留学,父亲见儿子去意已决,便说:“我不再奢望你成为一位机械工程师了,但是我希望你将来的事业能够造福于人。”此后一生,父亲的这句话都激励着他克服了无数的挫折与困境。

1961年,汪大卫从西雅图太平洋大学化学系毕业,接着在俄勒冈大学获得生化学博士学位。在宾州大学詹森基金会进行了一年半的博士后研究后,于1968年加入了礼来制药公司。为一个研究脑神经科学的创新者,难免被人质疑,内心往往很孤独。但汪大卫始终认为,一位好的科学家,应该有能力判断自己是否走对了路,从而全神贯注,不轻言放弃。正是凭着绝对的自信与坚持,他实现了父亲对他的期望。

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退休后的汪大卫

汪大卫一生在生物化学和神经药理学领域颇有建树,发表了150多篇论文和书籍,参与过35项美国专利的发明。除了百忧解,他还是几种其它重要中枢作用药物的共同发明者,这些药物彻底改变了精神病学和神经药理学领域,包括Strattera(托莫西汀)、Cymbalta(度洛西汀)和Priligy(达帕西汀)等。他也获得过许多著名奖项,包括1993年药品制造商协会的发现者奖、2000年神经科学研究杰出成就奖,和2011年获得了Mahidol王子医学奖。汪博士对中枢神经作用药物研发的贡献,绝对值得我们鼓掌。

礼来制药的今生

靠着百忧解赚得盆满钵满的礼来公司总部位于美国印第安纳州,在全球18个国家设有办事处,其产品销往约125个国家。1876年,38岁的伊纳·礼来上校(Colonel Eli Lilly)在美国南北战争结束后退伍了。作为一名专业药剂师,他对当时那些配方粗糙而疗效甚差的药物非常失望,遂发心起愿要用最先进的科学技术来开发和生产高质的药品。于是,以他自己为名的礼来制药公司于当年成立了,当时的投资额为1000美元。由于药品质量优良,礼来的业务发展得一帆风顺。礼来上校担任公司总裁,一直到1898年去世之后,他的儿子和孙子继续管理公司。1952年,礼来公开发行股票之后,第一位非家族成员的尤金·比斯利(Eugene Beesley)才被任命为公司的新总裁。

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伊纳·礼来上校与礼来公司的早期产品

a.在制药业上一路深耕

礼来公司的第一种药物是用于治疗疟疾的奎宁,而第一次创新是用于药片和胶囊的明胶涂层,并由此创建了自动化的胶囊生产线。此外,为了让药物更易于吞咽,它还发明了水果调味剂和糖衣药丸。

上世纪20年代,基于三十多年的积累之后,礼来公司在科技与商业上实现了爆发性增长。当时多伦多大学的三位科学家麦克劳德(J. Macleod)、班廷(F. Banting)和贝斯特(C. Best)正在研究治疗糖尿病胰岛素。礼来公司与这三位科学家接触后,就决定与之合作。1923年,礼来推出了全球第一种动物源胰岛素Iletin(因苏林)并进行大规模生产,而万廷和麦克劳德在胰岛素方面的研究也获得了诺贝尔奖

1928年,礼来公司又与两名哈佛大学科学家米诺特(G. Minot)和墨菲(W. Murphy)合作,推出了“肝脏提取物343号”用于治疗恶性贫血和血液性疾病。1930年,礼来公司又与罗彻斯特大学的科学家惠普尔(G. Whipple)合作推出了“肝脏提取物55号”。Minot、Murphy和Whipple三人后来亦因这些研究获得了1934年的诺贝尔医学奖。由此可见,礼来当年的产品都是诺奖大药,确实名噪一时。

40年代,礼来又率先研发出世界上第一种抗生素“青霉素”,并开始大规模生产。50年代,强效抗生素“万古霉素”在礼来诞生,至今它仍然是某些耐药菌的最后一道防线。同时,礼来又推出了广谱抗生素“红霉素”,为青霉素过敏患者带来了希望。60年代,礼来又研发出新一类口服和注射用抗生素“头孢菌素”,并实现了此类产品的大规模生产,其中包括Keflex和Kefzol等。70年代,它拥有了二代头孢菌素Cefaclor(希刻劳),这款药随后成为最畅销的口服抗生素。所以,礼来当年在抗生素上的投入,不可谓不深。

此外,礼来还推出了长春新碱和长春碱这两种抗癌药物。稍后,它又拥有了治疗心血管疾病的创新药物Dobutrex。80年代,礼来与基因泰克合作,推出了全球第一个人工基因合成的人源胰岛素Humulin(优泌林),该药是首个用DNA重组技术制造的药品。

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礼来公司在美国印第安纳州的总部

1988年,新一类抑郁症治疗药物百忧解获批上市,并在专利保护期内贡献了公司1/3的销售额。从此之后,礼来成长为最大的精神科药物生产商,后继推出了Duloxetine(度洛西汀)和Zyprexa(奥氮平)等,广泛用于临床抑郁症、焦虑症、躁郁症和精神分裂症等。

90年代以后的20年,礼来在多个治疗领域上推出众多新药,其中包括抗癌药Gemzar (健择)、Alimta(力比泰);糖尿病药物Actos(艾可拓)、Exenatide(百泌达);骨质疏松药物Evista(易维特)、Teriparatide(复泰奥),以及抗抑郁药Duloxetine(欣百达)、治疗性功能障碍药物Cialis(希爱力)、治疗多动症的Strattera(择思达),和防止血栓的血小板抑制剂Effient(普拉格雷)等等,均获得极大成功。

b.在多元化上浅尝辄止

为了迅速扩大自身体量,70年代以后,礼来亦开始兼并了一些非制药行业的公司,尝试走上了多元化的拓张道路:

• 1971年,礼来收购了化妆品制造商Elizabeth Arden(伊丽莎白·雅顿)。但其销售并不理想,1987年,礼来遂将其出售予了Fabergé公司;

• 1977年,礼来收购了几家医疗器械领域的公司:IVAC公司、Cardiac Pacemakers公司、Physio-Control公司、Advance Cardovascular Systems公司、Hybritech Pacific公司、Origin Medsystems 公司和Heart Rhythm Technologies公司等等。1990年始,礼来将这些公司合并为一个“医疗设备和诊断”部门,该部门曾贡献了礼来约20%的年收入,不过后来又被礼来卖出;

• 1989年,礼来旗下的Elanco分部与陶氏化学(Dow Chemical)成立了一家合资公司DowElanco,专注于农业化学品。1997年,礼来将其所持的DowElanco股份全部出售给了陶氏化学,并更名为陶氏益农科学公司(Dow AgroSciences);

总体而言,在多元化的方向上,礼来始终仅仅是浅尝辄止,最后决定全身而退,回到了自己制药的老本行上。

数代CEO,同一大使命

任期于2007年至2016年的礼来CEO John Lechleiter(约翰·勒拉特),曾经说过一句玩笑话:“一位制药人的一生当中,往往都逃不过三件无耐的事情,这就是死亡、交税和专利断崖。” 事实上,对于礼来的众多CEO而言,虽然战略方向不尽相同,领导风格也大相径庭,但他们每个人在职位上都带着整个公司在与专利断崖不断博弈。下面这一张礼来公司从1999年到2019年11月的股价走势图,可以呈现它这些年的商业表现。我们来聚焦礼来最近三任的CEO,看看他们在任期之中,是如何带领这家公司攻守得宜的。

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a.YEAR X时期

1998年,Sidney Taurel (悉尼·托雷尔) 从公司COO的位置被擢升为CEO, 任期内的最大任务就是在百忧解专利保护期满后,依然保持住公司的稳健经营。当时,礼来已经以百亿美元的年销售额贵为全球第七大制药巨头,而百忧解的年销售额就高达23亿美元,占到了礼来全年收入的1/3。一旦它的专利断崖期过渡不好,礼来面临的问题不仅仅是大批裁员、大幅削减开支,股价也将一泄千里,瞬间就可能沦为其它公司的并购对象。所以,托雷尔与太平之官无缘,他命中注定必须为保住礼来的百年品牌而光荣一战。不过,没有意料到的是,暴风雨竟然比他想像的还要猛烈许多。

在托雷尔上台之前,礼来公司早已经尽了一切努力来延长百忧解的专利保护期。它最早的专利始于1974年,之后十多年,礼来又陆陆续续为这一重磅药物申请了五项专利,最晚一项在1986年。专利保护期为20年,所以,礼来一直打着如意算盘,希望享受多几年“无忧”好时光。礼来与多家仿制药公司在90年代中期时已开始纠缠,最后在1999年,仿制药公司Barr Lab起诉礼来用同一种技术申请两次专利,从而违反了“Double Patenting”的专利信条。美国法院经审理后,于2000年8月判定百忧解只能被其中最早申请的一个专利保护。于是,专利断崖携雷霆万钧之势不期而来。华尔街反应最快,法院裁决之后的几天内,礼来的股价马上跌落了近三分之一。其后,无数的仿制药入了市场,原来单价2.50美元的药最后降到了只有0.25美元,百忧解每年20多亿美元的收入便这样凭空蒸发。

托雷尔并非一位只懂治标、不懂治本的泛泛之辈。他明白,专利断崖对公司产生致命性影响的根源在于研发薄弱,没有重磅的新药可以接替旧药。所以,他一方面要承受巨大的收入下跌,另外一方面还要坚持提高研发投入。礼来将百忧解专利断崖之后青黄不接的那几年称为“X”年,并制定了Year X计划,缩衣节食也要提高研发投入,从而提升研发能力。2001年,由于公司的利润下降了7%,托雷尔宣布两年内不再发放现金和股票奖励。2002年,礼来的利润增长几乎为零,当年托雷尔冻结了工资增长,他甚至把自己的报酬降到了1美元。与此同时,他想方设法改善华尔街对公司短期发展的预期。

托雷尔的努力最终开花结果,在研的药品管线大大丰富。礼来很快便推出了三种新药: Strattera、Forteo,以及Cialis,销售额得到稳定的同时,也顺利止住了公司股票的跌势。

b.YEAR YZ时期

2007年,托雷尔将CEO的接力棒交到了约翰·勒拉特(John Lechleiter)手中。正如他在本章开头的那句话,专利断崖不只是困扰他前任的一个问题,实际上,在他的任期内,这个老问题引发的排山倒海之势变得更加狂野。由于后一代的抗抑郁药Zyprexa和Cymbalta、骨质疏松药物Evista,以及抗肿瘤药Gemzar和Strattera都将面临专利断崖,礼来将有达100亿美元,即60%的销售总额会受到影响。勒拉特上任一年之后,华尔街不满他的策略,礼来的股票一跌再跌。2010年8月17日,上任三年之后的勒拉特度过了生命中最黯淡的生日。那天他刚刚得到消息,来投入了巨大资源开发的治疗阿尔兹海默症的新药Semagacestat不仅在临床中没有取得比安慰剂更好的疗效,还可能会导致皮肤癌。靠这个大药拯救来的计划瞬间化为镜花水月,他不能够坐以待毙,遂出台了一个被称为Year YZ的计划。在这个如同“救生艇”一般的计划中,礼来几乎穷尽了一切可以自救的努力。

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礼来前任CEO约翰·勒拉特

首先,为了确保财务安全,他们不得不削减了10亿美元的人力资源开支,这直接导致了5600名员工在2011至2012年失去了工作。在此之后,礼来仅余下39000名员工,比十年前要少3000人。而且,礼来还冻结了加薪,并降低了上一年的奖金。此举之前,礼来曾一直为公司历史上没有过裁员而骄傲。

其次,礼来重组机构,将数十亿美元的资源配置到回报率更高的动物健康和肿瘤领域,并关闭了一些效率低下的试验室和生产基地。

更为重要的是,为了尽快获得具有潜力的药品管线和技术,它不仅多方寻求合宜的合作模式,比如与中国的信达生物合作开发以PD1为代表的药品,而且,也开启了买买买的节奏。当然,礼来依然不做特别大规模的并购,因为它始终认为,涉及到大量资金的并购可能会破坏两个公司的价值体系,不如将目光放在真正有价值的药品管线上。

最近的实践证明,Year YZ计划最终获得了成功。2009年时,礼来曾经与华尔街分享了五年的销售和利润预测,而最终礼来公司几乎没有错过任何关键的指标。勒拉特曾经承诺2014年的销售额为200亿美元,实际上达到了196亿美元。2016年,当礼来公司建立140周年时,年销售额达到了212亿美元,再次站回200亿美元关口。

c.阳光道,还是风雨路?

2017年新年刚过,带领礼来一路风雨飘摇而走过来的勒拉特终于功德圆满地退任CEO,而在公司服务了20多年的销售大将大卫·瑞克斯(David A. Ricks,另有译为“戴文睿”的)扛下了这一重任,开始以新的思路和格局来领导这家百年药企。瑞克斯的战略思路主要体现在五个方面:

  1. 礼来将加大与外界伙伴的联合研发,尤其是在糖尿病和免疫性疾病领域;

  2. 为了提高研发效率,必须挑选最有潜力的在研新药,一旦选定就要舍得做大手笔的投资;
  3. 继续削减在销售和营销方面的开支,目标是10亿美元;
  4. 为了平衡药品在美国和欧洲的专利断崖风险,尽量加大其他市场拓展的力度,比如中国和日本;
  5. 加快进入利润丰厚的动物保健品市场。

在他的领导下,礼来预计在2023年前会推出约20款新药。

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礼来现任CEO大卫·瑞克斯

并购与被并购

从1989年以后,药品的专利断崖开始集中式发,对各大制药企业都产生了巨大挑战。为了应对不断扑面而来的专利断崖,也为了获得规模经济效应,大型公司间的兼并在制药行业相当普遍,比如最近施贵宝刚刚收购了新基,而武田兼并了夏尔。不过,礼来公司却是少数几家从未与另一大药企进行过大规模合并的公司。尽管最近几年一系列专利失效,仿制药引来了激烈竞争,加之一些政府新措施对药品销售产生了负面影响,三重打击之下,礼来也做了一些小规则的兼并,但骨子里面,礼来公司对主动依靠大规模的并购来增强公司实力都有抵制之嫌。礼来高层认为,鲜有证据表明大规模的合并可以为股东创造价值,相反,因并购引来的内部干扰将超过其节省成本的收益。

下图是礼来近年来的主要收购和合作交易

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实际上,礼来对于“被并购”也有一颗所谓“Poison Pill”。1986年,美国印第安纳州通过了一项名为《股权控制收购法案》,该法律大大增加了他方对州内公司进行恶意收购的困难度。该法案在2017年时亦获得了美国最高法院的支持。按照该法案,当恶意收购人想要购买更多公司股票以便进行收购时,州法规定除非大多数“无私”股东投票同意,拥有公司20%以上股份的股东不能随便出卖,(“无私”股东指股票持有人既不是公司管理层亦不是董事会成员)。虽然全美27个州也有类似规定,但礼来则是唯一一家位于这些州里的大药企。法律相当明确地将本州的利益放在首位,使大企业能继续在本州境内经营高于一般股东的总体利益上。自1988年以来,恶意收购没有一桩发生在印第安纳州;相反,在没有这种法律的纽约或加州却屡屡发生。

除此以外,八十年代中期,礼来公司本身还通过了另一项《超级大多数》规则,该规则不仅适用于防范恶意收购,还适用于以此为目的的其他举动,例如,在董事会任期届满前罢免某董事或扩大董事会人数以稀释董事票数等。不过,因为矫枉过正,礼来董事会后来自己也希望将这条规定放松,把“超级大多数”(>80%)变成只需过半数即可(51%)。但是,在2010年至2012年的几次尝试中,礼来股东们都投票反对这个改变动议。

在售药品和业绩

作为第一家生产并销售胰岛素的公司,礼来尽管与诺和诺德赛诺菲强生等公司展开了激烈的竞争,但仍在糖尿病市场上保持着主导地位。以下是礼来公司的主要糖尿病产品线。

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同时,它近年来(2014-2018)亦有许多新产品将一一发布。另外,下图亦展示礼来在2019-2023年时多个可能会上市的重要产品,其中糖尿病领域仍为礼来的主力:

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虽然历史上没有采用过较大规模的并购政策,仅依靠公司内部的研发力量和购买了少数几家高品质的公司,礼来公司还是走过了一路的凄风苦雨,终于在2018年展现出良好的销售业绩。为了确保未来足够的药品管线去舒缓专利断崖,时时都能够“有药可卖”,礼来每年都会将超过20%的销售收入投入研发。不过,近年来它在阿尔茨海默氏症中多次出师不利(例如Solanezumab),白白消耗了大量的研发资金。下图为2014-2018年度的销售额,红点为该年的研发/销售百分比,礼来在研发上的投入,一般都在20-25%左右:

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下面这一图,是礼来2018年各类药品在总销售额中的占比分析。糖尿病和内分泌药物仍然是销售的主要贡献者,其次是肿瘤药物。而动物药物部门也为礼来贡献了不少收入。

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如果按照产品细分,礼来公司在2018年排名前6位的产品是:用于治疗糖尿病的Trulicity、Humalog和Humulin,用于治疗肿瘤的Alimta,以及用于治疗男性勃起功能障碍的Cialis,和用于治疗骨质疏松症的Forteo。

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在2019年10月,礼来公司宣布了其第三季度业绩。其销售额为55亿美元,比去年同期增长了3%;净利润为12.5亿美元,较2018年同期的11亿美元增长明显。收入同比增长最大的赢家是乳腺癌药物Verzenio,第三季节的销售额同比猛增86%达到1.57亿美元;而最畅销的是糖尿病药物Trulicity,第三季度的销售额同比增长24%达到10亿多美元。Basaglar、Cyramza、Taltz和Jardiance等四种药物的收入也与同比增加了最少20%。此外,偏头痛药物Emgality类风湿性关节炎药物Olumiant增长势头也非常强劲。

然而,销售数据中并不全是好消息。Cialis的销售较上年同期下降了61%,Alimta、Humalog和Forteo的销售百分比均出现单位数下降。而且,尽管抗炎药Taltz的销售额同比增长29%至3.4亿美元,但仍低于市场预期的4.0亿美元。

研发管线和未来

目前,礼来专注于5个治疗领域:肿瘤学、免疫学、内分泌学、神经科学和疼痛学。以下是它的主要管线药物,其中紫色是肿瘤药物,黄色是免疫药物,蓝色是内分泌药物,橙色是神经科药物,绿色是止痛类药物:

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一直以来,糖尿病都是礼来的一个主要领域。除了各类胰岛素和注射装置外,礼来的主要药物是Trulicity (Dulaglutide, GLP-1激动剂) 和Jardiance (Empagliflozin恩格列净, SGLT-2 抑制剂)。不幸的是,在2019年11月,FDA内分泌专家委员会以14:2票认定Jardiance给患者带来的益处不及潜在的风险,不建议批准它用于一型糖尿病的辅助治疗。这一结果对礼来带来不小的冲击,因为它的两个三期临床都达到试验终点。然而,虽然试验结果积极,FDA专家委员会仍投了反对票。药理上,因为SGLT-2抑制剂降糖机制并不依赖胰岛素,它对一型糖尿病亦有疗效,而且还能降低体重与血压,为患者带来额外的效益。

不过,似乎所有的SGLT-2抑制剂在该适应症上都一再受挫。早在今年3月,FDA就以“与单用胰岛素相比,联用胰岛素治疗会引起糖尿病酮症酸中毒(Diabetic Keto-Acidosis, DKA)的风险增加”为由,拒绝了批准赛诺菲的Zynquista。今年七月,FDA又以相同原因再次拒绝了阿斯利康Farxiga。不过,在SGLT-2抑制剂家族成员中,Jardiance算得上是best-in-class的药物,疗效和安全性都较有优势,也是首个被证实有心血管效益,可降低心衰和肾衰风险的SGLT-2药物。可惜,它也难逃厄运,实属可惜。不过,阿斯利康和赛诺菲的SGLT—2都已拿到了EMA用于一型糖尿病的批准,礼来应该也可在欧洲扳回一城。礼来其他内分泌/糖尿病管线药物包括GDF15激动剂、Amylin/Calcitonin双受体激动剂,和Oxyntomodulin等,所有这些都有相当有趣的靶点与药理,值得跟进。

止痛药是礼来寄予厚望的另外一大领域。除了Emgality(Galcanezumab,一种CGRP抗体)已获批用于预防偏头痛和治疗cluster头痛外,2019年10月, Reyvow(Lasmiditan)也获得了FDA的批准,用于治疗急性偏头痛。礼来还正在开发自己旗舰NGF1抗体药物Tanezumab用于癌症疼痛、骨关节炎疼痛以及腰痛等多种适应症,并取得了颇为积极的效果,该药极有可能会在2020年获批上市。随着目前美国阿片类药物的危机爆发,Tanezumab未来的掘金潜力巨大。此外,礼来还有其它药理的新管线镇痛剂,如TRPA1拮抗剂、SSTR4激动剂和PCAP38抗体等,不过目前还都只处于一期临床阶段。

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神经生长因子(NGF)在调节中枢神经系统疼痛信号中的作用

阿尔茨海默氏症一直是礼来积极投资的一个领域。它的AD管线非常丰富,除了旗舰β-Amyloid抗体Solanezumab,还有Donanemab(N3PG淀粉样蛋白抗体)、Zagotenemab(Tau抗体)、一种名为Tau Morphomer的新药、和一种Tau成像诊断剂Flortaucipir。不幸的是,Solanezumab近年来曾有多次的三期临床失败,前景惨淡。然而,随着Biogen的类似单抗Aducanumab的”正面”子组分析数据曝光,以及FDA的正面回应,礼来在内的其它β-Amyloid药物似乎也可能在未来看到曙光。最后,礼来神经科管线药物还有O-GlcNAcase抑制剂以及D1 PAM,后者是一种多巴胺D1受体Positive Allosteric调节剂

免疫学药物方面,礼来有Taltz(Ixekizumab),是一种IL-17A抗体,已被FDA批准用于银屑病。该药目前还在三期临床开发另一适应症脊柱关节炎。礼来另一免疫大药是Oluminant(Barititinib),一种已被FDA批准用于RAJAK1/2小分子抑制剂。该药也正在开发用于其他适应症,例如红班狼疮、湿疹和脱发等。其他主要礼来免疫管线药物包括Mirkizumab,是一种IL-23抗体,正在银屑病、溃疡性结肠炎和克罗恩病的三期临床。礼来还具有一个IL-33单抗用于湿疹、一个PD-1激动剂(不是PD1单抗)和一个IL-2 Conjugate的新药,也都非常有趣。

至于肿瘤药物,礼来的主要资产Verzenio(Abemaciclib)是一种用于乳腺癌的CDK4/6抑制剂。另一个大药Cyramza(Ramucirumab)是一种用于NSCLCVEGF类抗体。不过,礼来有一个尴尬的肿瘤药物Lartuvo (Olaratumab), 是一个PDGF-Ra抗体。该药最初于2016年10月以加速审批途径获FDA批准用于治疗肉瘤(sarcoma)。不幸的是,后来的三期临床试验未能确认其最初的疗效,于是礼来决定在2019年4月时把该药从市场上撤出。然而,它仍列在礼来的管线药物图表上,说是处于胰腺癌的二期临床,不知是否当真。其他礼来肿瘤管线药物,包括TGFβ-R1激酶抑制剂、RET抑制剂(Loxo-292)、Aur A激酶抑制剂和BTK抑制剂(Loxo-305)等。礼来还有一个有趣的PD1 x PDL1双抗,不知一边是PD1,另一边却是PDL1的双抗药物疗效究竟如何,值得大家关注。

礼来于2019年又经历了一件令人尴尬的事。它于1月份花费80亿美元收购Loxo公司,但Loxo的合作伙伴拜耳(Bayer)却马上行使合约权利,拿走了FDA刚批的Vitrakvi(Larotrectinib)以及其二代TRK抑制剂LOXO-195的权利,使礼来连联合推广销售的机会也没有,大大减低了当初收购Loxo的意义。另外,礼来近期在肿瘤管线上又遭受到了其它挫折。2019年7月,礼来决定从其管线中移除其PD-L1xTIM-3双抗。该药于2018年末才刚进入一期临床,但一年不到就被移除,相信应是疗效不佳所至。2019年10月,礼来又终止了其在2018年以 16 亿美元收购的Armo公司的大药Pegilodecakin,该药是一种Pegylated IL-10的药物。但未能在胰腺癌的三期临床试验中与FOLFOX联用而延长胰腺癌患者的生命期,实属可惜。

地道美国药企的中国缘份

进入了二十一世纪以后,随着中国经济和科技的发展,中国不再仅仅是礼来的一个市场,而是在资本运作和科技输入方面,有了价值更为突显的合作方式,其中涉及了两家可圈可点的公司。

a.信达生物(Innovent Bio)

信达生物于2012年诞生在苏州,仅仅用了短短6年时间,就于2018年在香港成功IPO,目前市值已达350亿元人民币,并拥一条包括21个新药品种的产品链,覆盖肿瘤、代谢疾病等多个疾病领域。基于信达的研发实力,礼来开始寻求与其展开技术合作,不过,这场谈判实属不易。信达当时还只是一家才刚摆脱了租借实验室状态的创业型企业,为了与药企老大礼来合作,信达经历了百炼成金的过程。礼来在三年内,分3批共派出了157人的尽职调查团队,先后到信达做实地调研。此外,信达的当家人俞德超博士也飞赴美国礼来总部30多趟。面对礼来种种高标准和严格的要求,当时缺人缺钱的信达从来没有畏难而退,而专注地根据礼来的反馈不断提升自己。

​Fiona Yu专栏 | 从不合并的礼来(Lilly),单靠自己究竟能走多远?

俞德超博士2015年时与礼来公司的签约仪式

2015年3月和10月,信达终于与礼来达成了两个战略合作计划,其中包括三个肿瘤免疫治疗双抗的全球合作开发协议,这三个抗体均使用来自于信达自主研发的PD-1单抗。信达将获得首付及潜在里程碑款等高达33亿美元,合作中,信达生物将主导中国市场的开发、生产和销售,而国外市场则交由礼来主导。放眼国内,能在公司创立早期,即能与国外大药企建立如此紧密战略合作关系的,就首推信达了。俞博士是中国科学院分子遗传学博士、美国加州大学UCSF博士后,并曾先后任职于多家美国生物制药公司,为著名海归。信达今天的成就,实为行业内的典范;俞博士的卓越领导,绝对有目共睹。

(除了与礼来合作,信达还有自身的卓越业绩。限于本文篇幅,未来再找机会详述。)

b.礼来亚洲基金

礼来亚洲基金(Lilly Asia Ventures)2008年起始于礼来制药的风险投资部门,2011年成为独立的投资管理公司,十多年来一直持续投资中国医疗健康产业,并逐步扩大至美国。礼来亚洲基金的总部设于上海,另在香港和美国硅谷均设有办公室。基金的成功,施毅博士的领导功不可没。施博士为杜克大学生化学博士与工商管理硕士,在早年加入礼来美国总部任职于企业投资与BD部门。由于任内表现卓越,其后在2008年参与创立礼来亚洲基金。基金初期的定位应该是一半为VC投资,一半为礼来在亚太寻找新的管线药物机会。后来因为业绩优越,逐渐转化成为一支更为独立的基金(虽然礼来仍为LP之一),并在近年改名为LAV。基金如今运作超越,目前管理着4支美元基金和3支人民币基金,资产总额超过12亿美元,而信达、贝达和微芯等一批新兴崛起的国内生物制药企业都是它的投资项目。

(未来若有机缘,或可写写国内几个龙头基金的有趣故事,大家可有兴趣?)

结语与启思

140年历史的礼来,以治疗疟疾的奎宁和优质的药物胶囊起家,然后发展为胰岛素的最大生产/供应商。随后,它开始着力于抗生素,慢慢又拓展到了神经科学,并成功地在免疫学、生物制剂以及疼痛控制领域扎下了根。它又多次尝试开发治疗阿尔茨海默氏症的药物,虽然目前还没有获得显著成功。

90年代以后,全球药品市场高速增长,在过去的20-30年间,药品市场扩大了多倍,但礼来的销售额与其他公司相比,只增加了大约一半。从下图看,过去30年间,强生的股价成长了约23倍、辉瑞成长了15倍,但礼来只成长了9倍。另外,在药品市场迅速扩张的同时,创新药研发成本也快速上涨,为了适应新环境,强强合并,联合开发或收购都成为药企常态,虽然礼来在“不合并”的主张下,销售额依然增长,但该公司目前的年销售只有240亿美元,市值则只有1080亿美元,并没有一般制药巨头的风范,所以排名一直下跌。此外,礼来的研发效率或许高于其他制药公司的平均水平,但增长潜力并不出众。2017年,销售出身的瑞克斯成为了新任CEO,在他的领导下,礼来的并购和合作似乎略有增加,不过,这家公司能否就此进入高速发展,仍待观察。

​Fiona Yu专栏 | 从不合并的礼来(Lilly),单靠自己究竟能走多远?

谈到礼来的发展速度,大部分人多会认为它是受制于礼来“非合并”的策略而导致的。不过,它总部所处的地理位置可能更加制约它的发展。那个位于美国中西部的小城印第安纳波利斯(Indianapolis),甚至被美国人自己戏称为 “in the at no place”(Indianapolis 的谐音)。美国的大药企都集中在东西两岸,而生物制药公司聚集在波士顿与三藩市湾区,礼来却偏偏独安一隅,在吸纳和留住顶尖高科技人才上自然会有一定困难。虽然礼来后来买下Imclone公司时,在新泽西州立下据点,又在纽约设立研发中心(以至后来在南加州与麻省也设立其他更小的卫星据点),但它的主要重心与决策依然位于Indianapolis,本质上并未有多大改变。

另外,礼来当年为保护百忧解而采取的一系列法律举措,也很值得后来人思考。百忧解的化学结构非常简单,一直被多个仿制药厂商所攻击。可是礼来过于轻敌,以为只要多申请几个一般的“辅助”专利,再聘用一个华丽的外部法律顾问团队来帮忙打官司,就能轻易把这些仿制药商打发。殊不知Composition of Matter的专利才是最为根本,礼来的其它几个百忧解辅助专利最终未能帮忙克服这个重大专利断崖。官司突然打输了,命悬一线而窘态百出的礼来只能以YEAR X计划来应对危机。但是,这种药品管线上青黄不接的状态实在是任何一家公司都应尽量避免的。实际上,以百忧解当年贡献了1/3以上的销售额而论,礼来早就应该设计更精深的专利战略来保护自己,或投入更多研发,以准备好下一、二代的接班药物。不幸的是,礼来未能完全做到,或者是所谓“Too Little, Too Late”吧。其实,新基近期被施贵宝并购,亦与其重磅大药Lenalidomide在专利断崖上回天乏术有关。您的公司在保护自己龙头大药的知识产权时,有否采取什么特别的举措吗?

最后,我们为读者诸君留下另两个问题:您认为大药企与另一个大药企合并是不是明智的企业战略?例如施贵宝买下新基,武田吞并了夏尔等?此外,如果一家制药公司发源于地理位置比较偏远的地方,后继发展中,是否应该搬到经济更发达之处以便吸引顶尖人才?尤其是后者,如果公司不是设在一、二线大城市,在国内恐怕很难找到或留住人才,确是如此吗?我们欢迎您提出宝贵意见。

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文献参考

1.http://innoventbio.com/en/

2.http://www.lillyasiaventures.com/

3.https://en.wikipedia.org/wiki/David_T._Wong

4.https://en.wikipedia.org/wiki/Eli_Lilly_and_Company

5.https://en.wikipedia.org/wiki/Fluoxetine

6.https://pharmaintelligence.informa.com/resources/product-content/bayer-bags-full-vitrakvi-rights-as-lilly-signs-off-loxo-buy

7.https://www.biospace.com/article/jpm17-eli-lilly-not-looking-for-a-mega-merger-but-stays-open-to-other-m-and-a-deals-/

8.https://www.bloomberg.com/profile/company/LLY:US

9.https://www.fiercebiotech.com/biotech/after-phase-3-bust-lilly-bids-armo-buyout-drug-adieu

10.https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-drops-pd-l1xtim-3-bispecific-from-clinical-pipeline

11.https://www.fool.com/investing/2019/10/23/why-eli-lilly-stock-fell-despite-its-solid-q3-earn.aspx

12.https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2014/06/25/why-eli-lilly-may-never-get-bought-by-valeant-or-anyone-else/#476d725d612d

13.https://www.lilly.com

15.https://www.sciencehistory.org/historical-profile/ray-w-fuller-david-t-wong-and-bryan-b-molloy

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