​Fiona Yu专栏 | 默沙东(MSD)能凭K药乘风破浪,霸王再起吗?

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一骑绝尘的哈姆雷特王子

2009年,风雪漫天的冬季又一次光临了与波士顿紧邻着的小城麻省剑桥(Cambridge)。一位年轻人踏着街道上厚厚的积雪,重新裹了裹围巾,向自己的实验室走去。他来到这个城市已经多年,但这个冬天却似乎特别寒冷。毕竟,对任何一个在事业上有困顿的年轻人,冬天的气温总要低几度。

麻省剑桥是两所世界一流名校的座席地,一所是哈佛,而另一所则是这位年轻人的母校麻省理工。不过,他似乎运气较差,从麻省理工获得了化学博士学位后,加入的第一家公司在一年后就垮掉了;于是,又加入了一家荷兰制药公司Organon位于麻省剑桥的实验室,这家实验室设立的目标就是要聚焦全球顶级生物技术早在2003年,Organon公司为了促进免疫疾病研发的进展,添加了一个叫做PD-1的辅助项目,这位年轻人正是团队中的一员,也是该抗体项目专利的主要撰写人。

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当年荷兰制药公司Organon位于麻省剑桥的实验室

科研的进展日新月异,他们很快验证了PD-1这个免疫检查点的作用,打算用在抗肿瘤领域上,并将其命名为Pembrolizumab(商品化后名为Keytruda,简称K药)。2007年,就在大家准备对其进行新药临床申请IND时,Organon却突然被先灵葆雅公司(Schering Plough)收购了。当时肿瘤免疫疗法尚无一例成功记录,而还没有上临床的K药也毫无份量,不得不在新公司里坐起了冷板凳。曾经干得热火朝天的这位年轻人感觉突然被踩了一下刹车,人一下子就不好了。

毕竟是好的技术,压在箱底实在可惜。在K药项目发起人安德里·范·埃尔萨(Andrea van Elsas)的不断沟通下,新公司的高管终于同意给它一个自证价值的机会。这个年轻人终于缓过了神来,准备大干一场。可就在这个节骨眼上,先灵葆雅公司又突然被默沙东公司(Merck Sharp & Dohme,MSD)并购了。那是2009年,名不见经传的K药对于规模宏大的默沙东不过是一粒细沙,这次就被直接打入了冷宫。

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两位在K药开发上办演重要角色的人物Andrea van Elsas 与 Greg Carven

一个科学家在研发中所经历的挫折往往有两种,其中一种就是无论如何努力,终究拿不出所期盼的实验数据和结果,那种暗无天日的黑暗是相当压抑的。而另外一种挫折,则是辛辛苦苦做出的研发成果却一直得不到承认,自己空有一身无人赏识的天赋。那个冬天踏雪穿过麻省剑桥的年轻人,就是K药项目中的骨干科学家格雷格·卡文(Greg Carven)。他连续失去了三家愿意支持自己研发的老东家,正陷于后一种不得志的郁郁寡欢之中。

不过,生命的乐趣就在于不知道”明天会吃到一颗什么样的巧克力”(套用电影“阿甘正传”中的名句)。2010年的时候,本以为与医药江湖再无缘份的K药竟然逆势回归了,而且并不是回来跑个龙套,而是像归来的哈姆雷特王子一般,准备着登顶未来全球的药王宝座。一手将K药养育长大的年轻科学家卡文和其它项目组成员,也终于迎来了温暖的春天。(注:2014年11月,功德圆满后的卡文被一家专注于选择性靶向生长因子的生物技术公司Scholar Rock挖角,作为其研发副总裁,负责抗体药物的开发和蛋白科学的研究。)

这场K药翻身仗之所以能够打赢,全仰仗了一位“神一般的竞争对手”,即百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb,简称BMS)的O药。2009年,施贵宝为了获得一款CTLA-4抗体Yervoy,以28亿美元收购了美国的Medarex公司。没有想到,2010年时,Medarex原来管线中的另一款IO药物Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药)竟然展现出对肿瘤的极高疗效,一时威振四海。它和K药同属抑制PD-1的抗体。

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一直挖空心思在其它技术平台上憋大招的默沙东,如梦方醒地意识到,砸中了施贵宝家的那张天上掉下来的PD-1馅饼也同样砸中了自己家。于是,他们麻溜儿地把K药从冷宫中召出来,并迅速为其配备了整个集团在药品研发方面最精锐的“火箭小分队”。从此以后,K药一骑绝尘,大势无人可挡。2018年的全球药品销售排行榜上,霸气侧漏的K药以72亿美元的业绩位居第四;截止2019年12月,已经稳稳拿下了美国FDA在12种肿瘤上批准的20个适应症,而其它新的适应症申请还正在进行中。

销售额早已经登顶200亿的老药王修美乐仅仅有10项获批的适应症,K药每多批一项适应症,就意味着未来的销售额还将进一步看涨。而更为重要的是,当K药成为某肿瘤适应症上的标准治疗方案后,在该适应症范围内,其它PD-1/PDL1药品如要再获FDA批准,一般都必须做头对头的临床实验。施贵宝、罗氏阿斯利康这样巨型规模的药企,虽然卯足了火力在抢夺PD-1/PDL1上的新适应症,却没有一家愿意用巨资来挑战K药已取得的适应症,因为即使耗时耗钱大张旗鼓作战,亦未必一定就能成功。至于其它小型公司各种差异化的PD-1/PDL1抗体,既无财势支持,又无一定可以超越的药效,未来的边际收益远远低于开发成本,继续拼下去更加无望。

默沙东使出这种雷霆手段,就为了在早已泛滥为一片红海的PD-1/PDL1领域中不战而御敌于千里之外。局势果然越来越明朗了,K药已经毫无悬念即将登顶为新一代的药王,不过,它并非没有竞争对手。也许有一天,方兴未艾的基因编辑基因疗法RNAi或其它创新生物技术中也许会杀出一匹黑马,威力盖过所有PD-1和其它IO抗体……

百年征途

默沙东是一家总部位于新泽西州Kenilworth的地道美国公司,但追根溯源,它的骨子里却流淌着德国日耳曼民族的血脉。1668年,一家名为“默克天使”的小药店在德国达姆施塔特开张了,时间比美国建国还早了108年。这家药店在创始人默克家族中一代代传承,先后踩踏着近代制药发展历史中的每一个关键性节点,一步步光大了门楣。1827年,小药店长大为一家制药厂,开始生产吗啡、可待因和可卡因,逐步积累了丰厚的财富。1899年,家族中一位名为乔治·默克(George Merck)的子孙远渡重洋来到了美国,在这片新大陆上创立了一家独立于德国默克公司的美国默克公司(Merck & Co.)。

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1668年默克家族在德国达姆施塔特(Darmstadt)开张的小药店“默克天使”(Angel Pharmacy)

1917年,一次世界大战打响之后,由于美德相互为敌,这家德国人创办的美国默克公司被美国政府作为敌方资产而没收了,并以300万美元的估值进行公开拍卖。从此,德国默克与美国默克便断绝了任何法律关系。一手创立了这家公司的老乔治·默克无奈成为了两国政治交恶的冤大头,却心心念念难以割舍对美国默克的深厚情怀,就咬牙付了这300万美元的巨额拍卖款,把一手养大的这个“孩子”又领回了自己家。1926年,老乔治·默克撒手人寰之后,他的儿子小乔治·W·默克(George W. Merck)又传承了这家公司。

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美国默克公司的奠定者小乔治·默克(George W. Merck)

当时,距离默克初创之时已经过去了258年。这么久的时间,足够任何王朝或任何豪门走上盛极而衰的下坡路。然而,默克家族却不一样,他们并没有用富贵毁掉了孩子,却用优良的家风和理性的教育把小乔治·默克培养了为下一代的商业明君。

1933年,小乔治在制药行业里率先成立了一个大型的研究实验室,开发了二乙烯醚、链霉素、可的松和苯扎托品等药物。四、五十年代间,这个实验室的研究人员五次捧得了诺贝尔奖,并产生了17位诺奖大咖。在小乔治近30年的任期内,默克的年销售额从600万美元提升到了1亿美元。他的商业核心信念是:“药物是为人类而生产的,不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念,利润必随之而来。”仔细琢磨一下,这样的为商之道确实是一种大智慧,如果一家药企的唯一目标是追求利润,潜移默化中必然会采取一些可能会断送公司前程的短期行为。然而,如果一家公司持续为社会贡献有益价值,最后终会获得与其价值对等的财富。小乔治在任时的贡献,奠定了默克后来称雄世界的企业实力。

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被当年美国《时代周刊》选为年度人物的小乔治(Georg W. Merck)与其制药名言

1950年起的15年,公司迎来了三任非默克家族的CEO,将美国默克的生意拓展到了全球,公司第一次实现了2亿美元的年销售额。当时它的优势在于药品的研发和制造,而另外一家成立于1845年的沙东公司(Sharp and Dohme)却在销售渠道和市场营销方面具备更强的实力。于是,两家公司之间缔结了一场两好并一好的大婚,产生了一家新的公司——默沙东(Merck, Sharp & Dohme,MSD)。

受限于科技水平,那个年代的药物研发一直胶着在抗生素领域。当市场上抗生素的品种越来越多,竞争就越来越激烈,而药企推出新的抗生素产品也越来越不容易。在这种趋势中,许多药企都遇到了发展瓶颈,不得不以多元化方式来达成扩张和发展。1965年,默沙东在新一任总裁Gadsden的领导下,也像其它进行多元化的药企一样“不务正业”,收购了一系列其它行业的企业,比如化学品公司、眼药水制药商、制冷设备生产厂,甚至还组建了一家保健品公司。单纯看销售额,多元化好像不是一个坏主意,默沙东1973年的销售额首度超过了10亿美元。可惜,辉煌的数据背后却是惨淡的利润,跑偏的默沙东并没有获得本质上的成功。当然,Gadsden也没有忘记默沙东的核心使命,他在任期内将研发资金从3200万美元追加到了1.25亿美元。只是这些海量研发费用并没有马上结出果子,Gadsden掌权的十年,默沙东只有一款帕金森氏病药物Sinemet上市,公司渐渐走进了困境。

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默沙东在新泽西州Kenilworth市的总部

1976年,从法务部门出身的Honran接管了疲态明显的默沙东。他将公司的重心再次回归到制药业,大力加强市场营销,严格把控药品质量,并积极开拓与其它公司的合作不过,他最为明智的一件事情,就是任命了罗伊·瓦格洛斯(Roy Vagelos,我们曾经在关于再生元的文章中称他为“瓦叔”)为研发的负责人。那个时代,整个制药业已经摆脱了以抗生素为主的研发局限,降血压药和中枢神经药物陆续浮出了市场。在Honran的任期内,默沙东推出了肝炎疫苗和Timolol、Enalapril、Sulindac等几款畅销药品。随着Honran战略的层层推进,默沙东的销售额达到了9%的年平均增长率,从1981年的26亿美元提升到了1985年的35亿美元。1984年,它终于坐上了全球最大药企的宝座。

15年的王者

1985年,瓦叔顺理成章地接替了Honran,开启了默沙东的帝国时代。在他执掌默沙东王权的十年间,默沙东销售额翻了三翻,站上了100亿美元的大关。然而,仅仅用辉煌的销售业绩来衡量瓦叔颇显单薄,因为论研发能力、论公司治理水平、甚至论人格魅力,他都是制药界似乎可以被封圣的一位王者。

瓦叔时代的默沙东,其研究中心被无数同行心所向往,其高产与高效的研发方法被众多药企竞相学习。他的研发战略紧紧围绕着“Pick the Winners”,意思就是用大量资源围攻少数重点项目。研发团队先充分了解疾病过程,寻找关键靶点,从药理和病理上确定了一个好项目后就百折不挠,全力投入。这个策略最成功的案例就是Lovastatin(洛伐他汀),当年日本三共制药公司的Mevastatin(美伐他汀)在动物试验上表现出毒性,三共就停止了临床试验,但瓦叔却反其道而行之。他追加了许多投资,并用三年多的时间弄清了高毒性是由于高剂量所引发的,最终说服了FDA,收获了本来早已被判处死刑而盖棺定论的洛伐他汀。

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默沙东前CEORoy Vagelos

瓦叔一直清楚,制药企业一定要“有药可卖”,因此研发是所有工作的重中之重。在他的领导下,默沙东的研发费用从1987年的5.7亿美元增加到了1994年的12.3亿美元,在所有药企中率先占到了总销售额的12%。有人曾经问他,如果公司的利润下滑严重,应该如何处理?他的回答是缩减市场部、销售部和公司总部的费用,但绝对不会压缩研发经费,因为那是公司的命脉所系。

八、九十年代时,默沙东的重磅药物一款接一款,其中Lovastatin和Losartan都是全球首发的大药。Vasotec虽然是Me Better药物,但由于药效得到了医学界的认可,1988年就成为了默沙东史上年销售额破10亿美元的重磅大药。正是基于硕果累累的研发管线,默沙东当时并不像其它制药企业一样为专利断崖的事而发愁。其它公司为了延长一款重磅药物的专利保护期,总是穷尽一切办法,默沙东却处之坦然而豁达:这款药结束了专利期,咱家再从百宝箱里拿一款新的出来就行!

真正的王者从来不恃强凌弱和巧取豪夺,而是在拥有绝对强大的实力之后,全然去爱、去牺牲和去付出。瓦叔领导下的默沙东,确实颇有王者风范。1989年,公司将重组乙肝疫苗以700万美元的价格转让给了中国,当时这笔钱还不够外派人员的工作费用。领导一家以药谋利的公司,瓦叔最初也想把药卖个好价钱,但在几轮谈判的过程中,他发现中国老百姓的收入根本负担不起近100美元的疫苗接种费。不幸的是,当时中国的乙肝病毒感染者已经达到了1.2亿人,如果再没有有效的疫苗接种,后果难以想像。瓦叔牢记着公司初创前辈小乔治·默克的信条,制药公司的目的就是治病救人,既然对方买不起,就得帮一帮。1993年,默沙东的重组乙肝疫苗从中国的工厂正式下线后,初生的中国宝宝们都得到了它妥妥的保护。根据2016年世界卫生组织WHO)的统计数据表明,超过99%的中国儿童因乙肝疫苗接种而避免了乙肝感染。

中国并非唯一得到默沙东帮助过的国家。有一种叫河盲症(River Blindness)的热带寄生虫疾病,通过黑蝇叮咬进行传播,感染者会产生皮肤瘙痒和严重疼痛,直至永久性失明。默沙东的药物Ivermectin伊维菌素)能够治疗这一感染,避免患者失明。然而,河盲症所爆发的非洲国家都相当贫困,根本不可能买得起这一药物。默沙东没有袖手旁观,1987年,它承诺在全球范围内无偿捐赠Ivermectin,直到河盲症在地球上被彻底消灭为止。32年内,默沙东已向30多个国家与地区捐赠超过25亿剂药物,帮助了大约2.5亿河盲症患者。由于Ivermectin为人类健康作出了杰出贡献,发明它的科学家也因而获得了2015年的诺贝尔医学奖。

除此之外,在瓦叔的主导下,默沙东还于1987年将自己公司抗HIV药物的研发成果公开与竞争对手分享,目的是在那个艾滋病大量爆发却无药可治的年代,加速抗病药物的研发。虽然其它制药巨头也会在人类面临重大疫情和灾难时给予人道援助,而且它们的药物也会根据不同国家的购买力进行差别定价等,不过,给予帮助之大、投入资源之广、所耗财力之多,没有任何一家公司能与默沙东相比,绝对值得大家鼓掌。单纯在中国乙肝疫苗和非洲河盲症治疗药物上,默沙东的捐赠已达数十亿美元。不过,这“一点”捐赠也没有影响它强大的实力,老大依然还是老大。

1995年,瓦叔从CEO的位置上退了下来。“叔”虽然不在了,但有过“叔”的天空从此不再和以前一样,他对默沙东甚至整个制药界的影响力深远。例如,默沙东现今的CEO弗雷泽(Frazier)一直以来甚感荣焉的一件事,就是自己当年曾是瓦叔亲自招进公司的。

水满则溢,月盈则亏

瓦叔退休后,将大好的江山留给了一位在哈佛商学院获得了MBA学位的Ray Gilmartin(瑞 .吉尔马丁),一同留给他的,还有三种资产:第一是在售的Zocor(辛伐他汀)、Cozaar(氯沙坦)、Fosamax(阿仑膦酸)和Singulair(孟鲁斯特)等重磅药物;第二是一个明星云集药品管线;第三是一个具备行业顶尖能力的药物研发部门。刚开始几年,默沙东的销售额增长依然很快,加上1993年时买入的全美垄断性药品经销商Medco,外面看起来依然是一片鲜花着锦之像。

然而水满则溢,而月盈则亏,默沙东最后也没有逃脱这样的宿命。进入了2000年以后,各种隐忧便逐一呈现出来,一边是众多大药的专利悬崖终于纷纷靠近,另一边则是研发管线日渐力衰。当然,导致研发管线贫弱来自于众多原因:一方面,默沙东当时的研发上一直专注于小分子化学药领域,但在这个方向上好摘的果子早已差不多全被摘光了(“The low hanging fruits had all been picked”);另一方面,当时全球的药物研发方向已经转向到了大分子生物药领域和其它创新疗法,新的生物科技公司开始风起云涌,如Amgen、Gilead、Genentech等,可是默沙东当时并不具备追赶上这个潮流的技术基础,但又不愿化大钱去收购这些新兴的高科技公司,遗憾地失之交臂。

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默沙东前CEORay Gilmartin

我们在之前的文章里已谈过,1989年之后许多大药企都接二连三迎来了专利悬崖的危机。穷尽种种法律努力来延长药品的专利保护,只是其它企业的一种具体战术。为了避免销售下滑带来的一系列经营困境,它们发出了同样的战略大招,那就是寻找猎物而进行大规则的并购,少数为强强联合,大多数则是抱团取暖。这种战略变革之下,制药行业的整体格局静静地发生着量子巨变。可是,养尊处优惯了的“默沙东人“却认为依靠并并并和买买买来获得重磅药物只是“其它”公司的无奈之举,默沙东家大业大,并不如此。然而,2000年辉瑞与Warner Lambert合并后的新辉瑞,首度以232亿美元处方药的销售额远远超越了默沙东的165亿美元,才终于让默沙东如梦初醒。从来没有哪家公司的江山可以存在万万年,就这样,默沙东戴了整整十五年的销售王冠第一次易主了,而以后再也没有重新戴过回来。随着其它制药巨擎的并购一一完成,默沙东在销售排行榜上的位置则被越甩越远,最后稳定在七、八位之间。

跨入2004年以后,又有一个让人头疼欲裂的问题摆到了CEO吉尔马丁(Gilmartin)面前。当时默沙东有一款用作消炎止痛的药品Vioxx(Rofecoxib,罗非昔布)市场表现很好,2003年就卖了25.5亿美元,占到公司11%销售额。不过,药品刚刚上市后,公司就陆续接到它会引发心血管事件的报告,却没有人及时应对这些报告。2004年,一项由FDA牵头的研究报告显示,服用这款药物可能导致了约2.7万起心脏病发和心脏性猝死事例。默沙东最后不得不召回了全部相关药品,并面临可能高达180亿美元的赔偿指控。

默沙东的CEO一般任期为10年,按理来说,吉尔马丁很快就能安全着陆,然后领着巨额的退体金体面地告老还乡。不过,他的运气和领导力实在差强人意,花了近十年时间,不仅将默沙东的销售王位弄丢了,还因为对Vioxx药物引发的危机处理不当,让公司百多年来精心维护的商誉受到损伤。焦头烂额之下,他不得不在2005年以辞职下场。

复兴之路,兼并为先

2005年,原来负责默沙东药品制造的理查德·克拉克(Richard Clark)临危受命接掌了CEO的帅印。克拉克的教育背景与其它制药巨头CEO所拥有的豪华学历相比,堪为黯淡。他在Washington & Jefferson College历史学系获得学士学位,在American University获得了MBA学位。入伍当了两年的美国大兵后,于1972加入了默沙东。克拉克以踏实的工作风格和卓越的工作业绩被一步步提升上来,不过,他的履任似乎没有彻底扭转公司效率低下的管理局面。2008年,FDA在接到了默沙东一个疫苗工厂内部技术人员的举报,经过30天的调查,发现它的生产过程问题众多,导致到药品最后受到了污染。这种问题确实让人费解,毕竟克拉克就是从制造部门上位而来的。

克拉克在短短五年任期中还是办了两件大事,第一是解决了Vioxx的官司问题,第二是完成了对先灵葆雅公司的收购。而这两件事情的具体经办人是时任公司执行副总裁的肯尼斯·弗雷泽(Kenneth Frazier)。

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默沙东当今CEOKenneth Frazier

弗雷泽是拿着全额奖学金接受了全美最顶尖法学教育的大学霸,依次获得了宾州大学的法学学士和哈佛大学的法学博士学位。作为一位学习法律的非裔美国黑人,他年轻时最崇拜的偶像是美国最高法院大法官Marshall,命运却让他成为了一位商业领袖。其实,像所有大药企的兼并一样,默沙东对先灵葆雅的并购并不顺利,一波三折后,强悍的弗雷泽还是有能耐将其纳入了旗下。此后,新默沙东的销售额几乎翻了一番,在2010年时达460亿美元,重新回到全球前三。当然,默沙东在这场交易中最大的收获是它在初期根本看不上眼的K药。对于Vioxx所引发的赔偿金,弗雷泽的处理风格相当明快。当时,他们接到了2.6万宗起诉,共有4.7万病患要求赔偿。2007年,弗雷泽从默沙东的预算中拿出了48.5亿美元,以和解方式彻底摆平了这次危机。对于任何一个大公司,这都是一笔巨额的支出,不过,好在它仍然要比预估的180亿美元低很多。

默沙东的赔偿危机和艰难并购,正好给法律背景的弗雷泽一个展现自己才华的机会。凭借这两场战役,他顺利于2011年1月上位接替克拉克成为新任CEO。弗雷泽的使命是带领默沙东走上复兴之路,在药品研发方面,除了依靠内部力量,他们也跟随当下的潮流,向外部购买一些新技术和新公司。不过,在他们最近五年的13项购买中,十亿美元以上仅有5单,百亿美元以上的交易一单也没有。以默沙东的体量而言,这些小型的购买很难帮助它实现伟大复兴。

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销售成长,稳步向上

八年时间,如白驹过隙。弗雷泽呈交上了一份什么样的成绩单呢?我们先来看一下2019年上半年全球十大药企单算药品的销售排行:

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默沙东以11%的同比增长率,在2019年前半年取得了226亿的销售额,仅以微微3亿之差排在诺华身后,取得了全球第四的好名次。我们且回到它具体的药品销售清单中,聚焦于它卖得最好的三款大药,仔细分析一下,这样的好业绩是来自于弗雷泽整个管理团队的实力,还是其它因素?

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默沙东2018-2019年七个季度的主要药品销售额比对

第一款是PD-1单抗K药。它于2018年卖了72亿美元,2019年前三个季度已经跃升为79亿美元,如果按照同比增长的幅度,2019年将妥妥卖掉100亿美元。随着K药的适应症不断拓展,其销售的增长率还会继续扩大。根据Evaluate Pharma的预测,它将在2024年达到年170亿美元的销售峰值。很可惜的是,这款为公司贡献了全部销售额1/4甚至1/3的重磅药物既非来自于内部研发,也非来自于目标收购,纯粹只是“天上砸下的金元宝”。如果没有O药的横空出世,早已经躺在垃圾桶里的K药可能一星半点重回江湖的希望也没有。所以,如果扣除了运气成份的K药销售,默沙东在2019年前半年的销售额只有177亿,仅仅算是排在艾伯维前面的全球老七。

当然,K药的成功不全凭走运。成药之后,默沙东的研发团队与其它实力雄厚的公司PK时,依然以最快的速度斩获了最多的适应症,不得不说曾经的一代王者依然余威犹存。

第二款是宫颈癌疫苗Gardasil,这的确是默沙东自身研发体系中走出来根红苗正的亲儿子。单在2019年第三季度,这款疫苗就卖出了13亿多美元,全年预测在40亿美元,约比2019年增长30%左右。

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据世界卫生组织统计,因宫颈癌而死亡的妇女,每年都超过30万,这意味着每一分钟就有一名妇女被诊断出患有宫颈癌,而其中1/4的病患就在中国。事实上,宫颈癌是少数一个找到确切病因、且能预防癌症99%以上的宫颈癌都是由HPV(即人乳头瘤病毒,Human Papillomavirus)引起,它共有200多种亚型,而其中少数的几个常见亚型是导致宫颈癌的最主要原因。

在这条跑道上,默沙东并不是唯一强劲的赛手,同时还有着葛兰素史克。2006年,它率先推出了四价疫苗佳达修(Gardasil),主要针对HPV6、11、16、18型,可以预防70%的宫颈癌。而2007年,葛兰素紧跟其后推出了二价疫苗希瑞适(Cervarix),主要针对HPV16、18型,也可预防约70%的宫颈癌。尽管HPV6和HPV11不属于高危型HPV病毒,但它们可以引起下生殖道湿疣。同样打三针,任何人都想多预防几种疾病,于是这场竞争从一开场就胜负分明了。而且默沙东并没有止步于四价疫苗,它在2014年时又推出了九价疫苗佳达修9(Gardasil 9)。它针对HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58等九个亚型,可以预防约90%的宫颈癌,其中还包含最容易导致中国女性宫颈癌最高危的三型,即HPV16、52、58。

尽管九价疫苗Gardasil 9依然不能预防所有的宫颈癌,但它已经将葛兰素的二价疫苗Cervarix狠狠打趴下了。2016年,Cervarix在美国的销售额不过数百万美元,葛兰素不得不让它退出了美国市场。

默沙东的第三款大药是口服降糖药Januvia(西格列汀,商品名为佳糖维)。它也是默沙东研发体系中走出来的一款二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,用于治疗2型糖尿病该药的优点在于控制血糖的同时,不易导致低血糖和体重增加。2019年,每一季度的销量都比2018年有所下降,但全年应该还能稳稳站在30亿销售额的大关上。虽然安全性是它的优势,但单药疗效显然不够,所以默沙东又将它和二甲双胍混合在一起,制作了一款联合药物Janumet。这也是一款销量过20亿美元的大药,只是它在2019年的商业表现还是明显弱于2018年。

从全球局势来看,DDP4类药物销售持续下跌实属意料中事,而默沙东降糖药物的未来前景并不看好。这是基于三个原因:一来,DDP4药物的市场竞争激烈,默沙东以外还有武田、施贵宝/阿斯利康、勃林格殷格翰等的同类产品;二来,部分其它DDP4 药物的专利保护期已过,来自印度的仿制药已经获批;三来,默沙东并不像礼来诺和诺德等公司那样有一系列糖尿病药品互相扶持,它只有单独这一款糖尿病药品,实在是独木难以成林。

研发管线,K药为先

相对于其他大药企的一般惯例,默沙东并无直接公开其一期临床管线药物的详细信息,而是将其处于临床前或一期临床的资产联合在一起综合描述。默沙东的早期研发资产被分为四大类。其中,免疫肿瘤学将是其首要重点,目前35%的早期开发项目都处于这一领域。其次是抗感染药物和疫苗,有30%的项目属于这一类。神经科学领域药物和心血管/糖尿病药物为其余两大项目。下图详细描述了默沙东在该四大领域的研发重点:

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在早期肿瘤研发管线方面,默沙东分为3个大方向:首先是专注于T细胞Priming和Trafficking方面的药物,目前有7个项目,包括CD27,RIG-1,STING等靶点。其次是专注于肿瘤微环境的药物,有14个项目,包括GITR、TGFβ、TIGIT和PD1 x LAG3 双抗等。最后,默沙东还有两个早期资产,是可直接杀死癌细胞的药物,靶点为CDK和ERK。下图详细介绍了以上信息:

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另外,2019年11月,默沙东公布了该公司目前有12个二期和6个三期临床项目在进行中。除了来自K药、Lynparza和Lenvima的许多临床项目外,肿瘤管线药物的开发是默沙东目前的焦点。下图详细描述了默沙东18个处于二期和三期的临床项目:

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默沙东于2019年11月公布的最新二期和三期临床研发管线

与其他的Big Pharma相比,作为曾经的药企龙头,默沙东处于二、三期临床的药物管线似乎有点单薄。目前,它的研发严重依赖于K药以及两个与其它公司合作的药物Lynparza和Lenvima。Lynparza是与阿斯利康合作开发的药物,它是一种PARP抑制剂,在卵巢癌乳腺癌上已经获批,目前正在研发前列腺癌肺癌的新适应症。 Lenvima则是与日本Eisai公司合作的药物,它是一种VEGFR-1、2、3多激酶抑制剂,已经批准用于甲状腺癌肾癌肝癌上,目前正在开发膀胱癌、皮肤癌和非小细胞肺癌等的新适应症。至于K药,默沙东则几乎疯狂地在开发任何可以用得上的肿瘤适应症,不论是单药还是联合用药,它都正在寻求最大的突破。下表显示默沙东在这方面的疯狂努力:

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默沙东目前有5款肿瘤管线药物:第一个是MK-7690(Vicriviroc),该药是一种CCR5抑制剂,最初开发用于艾滋病毒,但现在被默沙东”Repositioned”用于结肠癌。V-937(Cavatak)则是默沙东从澳大利亚收购的Viralytics生物技术公司获得的一种溶瘤病毒它是一种天然的Coxsakie A21弱性病毒,目前正在开发用于黑色素瘤的适应症。不过,相对于其他Engineered病毒,这种天然病毒虽然比较安全,但疗效则可能会相对较弱。另一个有趣的新化合物是MK-6482,这是一种HIF-2a抑制剂,目前正开发用于肾细胞癌。另一种药物为MK-7123(Navarixin),这是一种CXCR2拮抗剂,最初开发用于COPD,现在也被”Repositioned”用于前列腺癌。最后一种肿瘤药物是MK-5618(Selumetinib),是与阿斯利康合作开发的药物,用于小儿神经纤维瘤,该药是一种MEK 1/2抑制剂。

此外,除了单一疗法或与其他标准疗法相结合外,大多数默沙东的癌症管线药物都有众多与K药联用的临床研究虽然这种做法相当聪明,但风险则是,如果K药有天突然被发现有些意想不到的长期毒性,整个王国就可能全军覆没了。

疫苗和抗感染病药物是默沙东押注的另一重大领域。MK-8591(Islatravir)是一种核苷逆转录酶易位(Nucleoside Reverse Transcriptase Translocation)抑制剂(NRTTI),目前正在与其他抗逆转录病毒药物联用以治疗艾滋病。另外,它亦作为单药开发用于预防HIV感染。此外,V160是一种CMV疫苗,V114是肺炎球菌疫苗, V920则是一种埃博拉疫苗,疫苗管线可谓相当丰富。最后,默沙东还有一种名为MK-1654的药物,它是一款RSV病毒的单抗;这款药物的独特之处在于,它在抗体上加入了YTE突变,因而可以延长其半衰期,从而只须每个RSV季节给药一次。

最后,默沙东还有几个治疗领域比较分散的药物:MK-1242(Vericiguat)是一款与拜耳公司合作开发的心血管药物。它是一种新型的易溶鸟苷酸环酶(Soluble Guanylate Cyclase)刺激剂,用于治疗心力衰竭MK-8189则是一款针对精神分裂症开发的非典型抗精神病药物,目前正与Risperidone进行二期临床的比试,但该药的作用机制并未公开。最后,默沙东还有MK-7264(Gefapixant),是一种Purinergic受体 P2X3拮抗剂,目前用于治疗咳嗽的三期临床试验中。

结语与反思

这些天,当几位经历过默沙东八、九十年代辉煌的朋友知道我在撰写本文时,依然表现出十分的崇敬。然而,悠长历史中蝉联了十五年全球第一的制药巨头,仅仅用了十年就走上了下坡路。如果我们要将原因归究在外部环境,那确实是一个巨变的时代。首先,多家公司通过并购的方式获得了原子爆发般的高速发展,瞬间超过了默沙东的体量并获得了它原来的规模效应。其次,默沙东本来最擅长的小分子化学药已经发展到了一定的瓶颈,果子越来越难摘,而大分子生物药物的时代又随着基因泰克等新兴生物技术公司的出现而悄然来临。不过,大到巨型企业,小到个人,谁又不是天天都处在一个变化无穷的时代当中?我们只有与时俱进,积极调整心态才能不被时代所淘汰。试想,当时如果接替瓦叔的是另外一位商业智慧级别更高的人,也许默沙东早就在行业内寻找合适的并购对象,并早早开始布局于大分子生物药与其它创新技术上了。

今天的默沙东,在K药光环垄罩下似乎正在逐渐收复失地。而且,它的九价宫颈癌疫苗刚刚进入到中国,这个具备强大购买实力的新兴市场对这款疫苗有着巨大的刚性需求,势必也会迎来一波波的销售增长。两药共同发力,默沙东未来几年的阳光必定灿烂,销售排名也将继续提升。不过,随着K药和九价宫颈癌疫苗所占的比重越来越大,默沙东越有必要迅速重整研发管线,预备其它接班的新重磅药物。无论是通过内部研发,还是通过外部购买,它都必须要“快准狠”地进行新布局。否则,制药业的十年只是弹指一挥间,如果准备不到位,默沙东的复兴之光可能转瞬即逝。

公司的CEO任期一般都在十年左右,弗雷泽已经上台八年了,K药和Gardasil必然会到来的断崖危机将由下一任总裁来直接面对。在医药界,所谓前人种树、后人填坑,这可是两个巨型深坑。希望法律背景的弗雷泽能为默沙东重新架构起一个卓越的研发体系,好让他的继任者安然平稳地渡过新旧交替。不然,把所有的鸡蛋都放在K药和疫苗上,着实危险。另外,虽然K药的专利保护期还有一阵子,但O药的专利期断崖在2026年将来临。到时候,是否有Biosimilar马上出现,把K药(甚至整个PD1/PDL1市场)的布局搞乱,也是未知。且看一向对并并并、买买买不大热衷的默沙东能否笑到最后吧。

您的公司有过多少年历史?是否发生过什么跌宕起伏的故事?中国的制药界将迎来未来黄金发展的20年,您的企业在审时度势之后,有否一些什么新的战略或举措?欢迎您和我们沟通交流。

文章的最后,我们邀请读者诸君一起来讨论一下,什么是企业对社会的责任?默沙东在回馈社会上,为药企树立了一个极好的榜样。不论在中国乙肝疫苗和治疗非洲河盲症药物的捐赠上,甚至在80年代艾滋病高峰时,将自己HIV药物的研究成果与竞争对手分享,处处都显得默沙东在企业社会责任这个高道德标准上的大气大度。或者,正如它的开创人小乔治·默克的那句名言,“药物是为人类而生产的,不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念,利润必随之而来。”

你对这个议题的看法如何?你认为中国的制药公司在这方面做得到位吗?欢迎您与我们分享您的看法。

【注:至于默沙东的兄弟公司德国默克(Merck KgaA)与及先灵葆雅公司(Schering-Plough)的故事,由于篇幅所限,只有留待未来有机会再另文详述。】

版权声明:文中图片取自网络,根据CCO协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系。衷心感谢!

参考文献

https://en.wikipedia.org/wiki/Merck_%26_Co.

https://en.wikipedia.org/wiki/Merck_Group

https://news.un.org/zh/story/2019/02/1028081

https://www.barrons.com/articles/merck-stock-gains-review-keytruda-indication-bladder-cancer-51575294974

https://www.businesswire.com/news/home/20191118005267/en/Merck-Bayer%E2%80%99s-Investigational-Drug-Vericiguat-Meets-Primary

https://www.fiercebiotech.com/research/turning-merck-s-copd-drug-against-resistant-prostate-cancer

https://www.fiercepharma.com/marketing/keytruda-nabs-fda-quick-review-for-new-bladder-cancer-use-a-gene-therapy-breathing-down

https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2017/08/14/what-you-should-know-about-ken-frazier-the-ceo-who-just-resigned-from-trumps-council/#50323167e013

https://www.future-science.com/doi/pdf/10.4155/ppa-2017-0015

https://www.inquirer.com/philly/news/homepage/20080424_FDA_report_shows_problems_at_Merck_vaccine_plant.html

https://www.merck.com/

https://xconomy.com/san-francisco/2019/12/04/roche-notches-fda-nod-in-lung-cancer-amps-up-competition-with-merck/

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