Fiona Yu专栏 | 主攻糖尿病的诺和诺德,能否靠GLP-1通杀全场?

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药时代编者按:

本文成稿于2020年6月15日。因为所研究的企业属于持续性经营状态,作者所依据的商业信息以该成稿日期为采集截止时间。敬请朋友们知悉。衷心感谢!

 
1

 

一城辉煌 再下两城

 

 

2020年5月的一天,丹麦首都哥本哈根在梦幻般清澈的蓝天白云中迎来了一年最好的季节。一位中年男士望着窗外一幢幢童话般的房子,眼神中有一份禁不住的喜悦和满足。手机再次响起‘叮咚’的一声,他低头一看,又一次会心的一笑。自从新闻发布以后,他已经接到了无数朋友和同行的短信与电话,祝贺他所领导的公司在新药临床方面取得的巨大成功。实际上,这款药物早已经获批糖尿病适应症,并且凭借在心血管方面的收益,在2020年第一季度取得不俗的销售业绩。目前,它又再下两城,很有可能在不远的未来拿下肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎NASH)两大新适应症。
 
这位志得意满的中年男子,仿佛在问自己:“Lipitor之后的药王是Humira,接替Humira的已经毫无悬念当属KeytrudaK药之后呢?我们的这款GLP-1激动剂Ozempic/Rybelsus(Semaglutide,索马鲁肽)未来将会在名药排行榜上占据什么样的位置?”
 
关于GLP-1激动剂这类药物的起源,我在《BMS能否东山再起,靠的是O药还是Celgene?》一文中已经记述得非常详细。GLP-1是一种天然激素,一般在进食后从人体肠道中释放。它的功能是提高胰腺中的胰岛素分泌,同时减少肝脏释放的葡萄糖量,并减缓食物离开胃部的速度。所有这些机制的最终效果都是降低人体血糖的水平,尤其是在用餐后。GLP-1激动剂药物则是通过模仿GLP-1激素的效果,从而达到降低糖尿病患者血糖的目的。此外,由于这些药物能减缓胃部排空和增加饱腹感,就能帮助人们降低食物的摄入量,达到诱导减肥的作用。
 

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GLP-1激素在人体内的作用机理
 
自从纽约的伍约翰(John Eng)博士于1992年解开了GLP-1之谜,已经过去近30年了。基于这一药理机制,目前已产生了多个大药,其中之一的索马鲁肽,堪为一代名花,盛开在以糖尿病药物为主的丹麦诺和诺德(Novo Nordisk)公司家中。文章开头的这位中年男士,正是它的当任CEO拉尔斯·约根森(另有中文名:周赋德)(Lars Fruergaard Jørgensen)。索马鲁肽目前有两种剂型,一周一次的注射剂Ozempic和一日一片的口服剂型Rybelsus,给病患带来了极大方便。在二型糖尿病的适应症上,2017年12月,Ozempic获得美国FDA批准治疗;2020年4月,Ozempic在中国申报上市CDE已承办受理。2019年9月,Rybelsus也获得美国FDA批准。
 

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诺和诺德的GLP-1药物Ozempic(注射型索马鲁肽)
 
二型糖尿病、肥胖症NASH(非酒精性脂肪性肝炎),属于一家子慢性病的三兄弟,彼此之间有着紧密的致病机理:肥胖症2型糖尿病的相关性一直比较明确,在一个涉及22个国家、并超过850万人的研究中发现,80%以上的NASH患者处于超重或肥胖状态,其中72%血脂异常,44%的患者被诊断为糖尿病。索马鲁肽这款GLP-1激动剂,不仅摘得了糖尿病领域最佳疗效的桂冠,而且似乎对这三兄弟能起到连杀连克的功效。
 
2020年5月初,这款药物一个针对NASH疾病的二期临床试验揭盲),数据显示该药对NASH病症有明显的缓解作用,而且有效阻止了肝纤维化的趋势。其安全性也不错,最常见的不良反应大多只为胃肠道相关的副作用。NASH对健康的损害远远超过单纯性肝脂肪,至少1/4的NASH患者为肝纤维化阶段F2或更高(注:从F0至F4的范围如下:无纤维化[F0],无间隔的门静脉纤维化[F1],有少量间隔的门静脉纤维化[F2],中央静脉和门静脉之间出现桥接纤维隔[F3]和肝硬化[F4])。根据诺和诺德的说法:“索马鲁肽是人类迄今为止在NASH疾病方面最为伟大的进展”,很可能会是第一款在美国获批上市的NASH药物。在此之前,医生对NASH的治疗大多仅为饮食调整、运动和减肥等。
 
2020年5月16日,索马鲁肽又传捷报。在一个为期68周的3期临床试验中,数据显示每周一次的用药能使受试者体重减轻17.4%。而在那些从来没有采取过其它抗肥胖疗法的受试者中,索马鲁肽的益处则更为明显,他们平均体重减轻到18.2%。
 
时间的魔法让许多事情有了沧海桑田般的改变。自古以来,人们一直为消除饥饿和营养不良而倾尽所有努力,现在忽然有天,我们不仅吃饱穿暖了,而且还要转而对付营养过剩和营养不平衡所引起的肥胖问题。早已预测到肥胖症市场日渐成长,诺和诺德多年前就在西雅图成立了一个专注于肥胖症的早期研发中心,并一直精耕于GLP-1激动剂。2019年,它在肥胖症领域的上一代GLP-1名药利拉鲁肽(Saxenda)已经占据全球肥胖处方药市场的56%。以销售额而言,Saxenda较2018年增长了47%,达到56.8亿丹麦克朗(8.23亿美元)(注;1丹麦克朗=0.15美元)。一路顺风顺水的诺和诺德在2019年的年报中信誓旦旦地表示,要在2025年前将其肥胖症药物的销售额翻一番。如今索马鲁肽再一次以实力“一马平川”,以卓越的疗效在此领域蟾宫折桂,诺和诺德确实乐不可支。
 
公司CEO约根森难以掩饰会心的笑意。如今,这驾名车“索马鲁肽”同时具备在糖尿病、NASH和肥胖症领域上驰骋的潜力。这三匹动力强劲的引擎,不可能不跑出惊天高速。这家童话之国丹麦的公司,有了这款名药护身,在未来多年内将以“胜似闲庭信步”的姿态来傲视同行的竞争了。
 

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关于GLP-1激素如何治疗糖尿病、肥胖症和NASH症的模拟机制
 
 
2

 

二代CEO一轮新浪潮

 

 

约根森的背景简直就是大药企CEO的标准套餐,中规中矩到没有一星半点的另类。他是一位地道的丹麦人,生于1966年11月。1991年,25岁的约根森获得了丹麦奥胡斯大学(Aarhus University)金融与工商管理硕士学位后,加入了本国最强的制药公司诺和诺德。他的第一份工作是担任公司内部经济与计划部门的经济学家,之后在荷兰、美国和日本的分公司担任过不同的职务。2004年,他被任命为IT与企业发展部门的高级副总裁;2013年1月,他被任命为执行副总裁兼首席信息官,负责IT和企业发展;2014年11月,他接管了企业人事与业务保障的主管职位。2017年1月,他在51岁时荣登CEO宝座,开启了属于自己的诺和诺德年代。

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诺和诺德现任CEO拉尔斯·约根森(Lars Fruergaard Jørgensen)
 
约根森所接手的诺和诺德,已经是一家全球性的大药企了。而将它从一家国家区域性的制药企业,一手带到国际舞台的,是约根森的前任CEO拉尔斯·瑞宾·索文森(Lars Rebien Sørensen)。索文森也是地道丹麦人,生于1954年。1981年,27岁的索文森获得哥本哈根皇家兽医和农业大学(Copenhagen Royal Veterinary and Agricultural University)的林业硕士学位,并于1983年获得哥本哈根商学院的国际经济学学士学位。索文森也是一位典型大企业培养出来的高管,有着平衡的性格和超越同僚的潜质。1982年,他从公司酶事业部的营销职位上开始了自己的职业生涯,18年来担任过多个职位,并在2000年顺利地被擢升为CEO,从此掌权16年。通过不断推出新药好药,并精心耕耘销售渠道,索文森将诺和诺德的疆域从丹麦一直扩张至全球。2015年,索文森荣登哈佛商业评论(Harvard Business Review,HBR)选出的全球最佳CEO(“The Best-Performing CEOs in the World”)榜首。2016年,他功德圆满而马放南山,退居到董事会主席的职位上,将这家已然在业内备受尊敬的药企交到了自己一手培养起来的后浪约根森手中。索文森还担任过Thermo Fisher Scientific、Essity AB以及Jungbunzlauer Suisse AG的董事会成员。

 

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前任CEO拉尔斯·瑞宾·索文森(Lars Rebien Sørensen)
 
 
3

 

一样花开为底迟

 

 

A.诺德之源
 
诺和诺德的兴盛并不仅仅成就于两任CEO手中,实际上,它的历史可以追溯到一百年前。在所有大型制药企业中,它是唯一一家由诺贝尔奖得主亲自创办的公司,不过传奇之处在于,诺和诺德的技术方向并非传承于这位诺奖得主自己的科学成就。
 
1920年时,哥本哈根大学的奥古斯特·克罗格(August Krogh)教授因发现了毛细血管的活动调节机理获得了诺贝尔生理或医学奖。名声鹊起之后,克罗格应耶鲁大学的邀请,于1922年秋天携带着妻子玛丽·克罗格(Marie Krogh)一起远渡重洋去美国做医学讲座。在这片新大陆上,这对夫妻出乎意外地迎来了人生转折点。当时,加拿大多伦多大学的三位科学家麦克劳德(J. Macleod)、班廷 (F. Banting) 和贝斯特 (C. Best) 发现胰岛素可以治疗糖尿病,并成功从狗胰腺中提取出了胰岛素。由于妻子玛丽不幸正患有2型糖尿病,克罗格立即联系了拥有第一批胰岛素提取物的多伦多大学,并获得了在北欧生产和销售胰岛素的许可。

 

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奥古斯特·克罗格(August Krogh)妻子玛丽·克罗格(Marie Krogh)
 
克罗格回国之后,马上和丹麦医生汉斯·克里斯帝·哈格多恩(Hans Christian Hagedorn)博士合作,共同创立了诺德(Nordisk)胰岛素实验室公司,并成功地从牛胰腺中提取了少量胰岛素。1923年春季,这家新公司生产的胰岛素面世,开始对第一批患者进行治疗。
 
同年,美国的礼来公司(Eli Lilly)以较短的时间差,早于诺德公司,大规模生产出全球第一种动物源胰岛素Iletin (因苏林)。100年前,北欧与美国之间交通和信息的往来,仅比两个独立的星球好一点点。诺德公司凭借着遥远的地理距离建立起了竞争屏障,并一直处于糖尿病创新疗法的最前沿。1932年,克罗格与哈格多恩又共同发起建立了著名的Steno纪念医院,后来发展成为了全球领先的糖尿病研究和治疗中心。哈格多恩博士是一位优秀的科学家,1936年,他发现了鱼精蛋白能够延长胰岛素的作用;1946年,鱼精蛋白被添加到胰岛素中,并以他的姓“Hagedorn”被命名为“Neutral Protamine Hagedorn”(即后来著名的“NPH”胰岛素)。
 
除了胰岛素,诺德公司还逐渐将业务扩展到其它血液相关的产品。1966年,它作为世界上最早研究生长失调的公司之一,参与了生长激素的生产;1973年,它的第一种从脑垂体提取的生长激素Nanormon被丹麦批准上市;1982年,诺德公司又开发出名为Norditropin的生物合成生长激素,并于1986年获批上市。80年代,它用以治疗血友病的药品曾经被HIV病毒污染,差一点让公司在这次药品安全事故中灰飞烟灭。好在应对得当,诺德在随后的法律挑战中幸存下来。

 

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汉斯·克里斯帝·哈格多恩(Hans Christian Hagedorn)博士
 
B.诺和之根
 
诺德公司刚成立的时候,聘用了一位机械工程师哈拉德·佩德森(Harald Pedersen)来制造生产胰岛素的设备。哈拉德·佩德森是一位才华横溢的发明家,而他的弟弟索瓦尔德·佩德森(Thorvald Pedersen)则是一名药剂师,于1923年秋天也受聘于诺德,负责胰岛素生产后的质控化学分析。不过,索瓦尔德与创始人哈格多恩博士之间的个人关系不佳,短短半年之后就被炒了鱿鱼。毕竟是一母同胞,既然弟弟干不下去了,哥哥哈拉德留在诺德公司也没啥劲儿,于是也辞职了。两兄弟离开之后,由于掌握了那个年代最先进的胰岛素提取技术,就决定尝试着自己来提炼胰岛素。1924年春季,稳定的液态胰岛素在他们手中成功下线出产了,被称之为“诺和胰岛素(Insulin Novo)”。同时,哥哥哈拉德还设计了一种特殊的注射器,被称为“诺和注射器(Novo Syringe)”,以方便病患给自己注射正确剂量的胰岛素。取得了这些成功之后,依旧缺乏财力和资源的两兄弟“不计前嫌”,大大方方吃了一次回头草,转而联系了曾将自己扫地出门的诺德公司,以寻求合作机会。让他们失望的是,对方并没有接下他们的橄榄枝,让他们碰了一鼻子的灰。不得已之下,佩德森兄弟二人于1925年开设了自己的公司,并将其命名为“诺和治疗实验室公司(Novo Terapeutisk Laboratorium)”。
 

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哈拉德·佩德森(Harald Pedersen)和他弟弟索瓦尔德·佩德森(Thorvald Pedersen)
 
C.起伏消长
 
实践证明,诺德公司的掌舵人哈格多恩博士并非一位优秀的商业领袖。他本来有两次机会可以让佩德森兄弟来为诺德服务,但他却将这两位顶尖的人才彻底推到了对立面,孵化出一家实力雄厚的竞争对手。虽然诺德公司拥有全球最好的胰岛素提炼技术,但他终其一生,也没有让这些药品走出北欧市场。1971年,哈格多恩撒手人寰之际,公司的销售额仅为2000万丹麦克朗,并将一大堆的财务危机留给了下一任CEO亨利·布伦纳姆(Henry Brennum)。好在布伦纳姆稳扎稳打、求实创新,十年之后,诺德的收入翻了35倍,增长到7亿丹麦克朗。而且,这一强劲的增长势头一直持续到1989年,最终与老对手诺和公司合并而成为了“诺和诺德”。
 

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早期诺和试验室的工作人员
 
套用围棋的概念,与诺德公司的当家人相比,诺和公司创始人佩德森兄弟的经商技能要高好几个段位。诺和刚刚成立了10年,这家出身寒微的公司已经将自己的胰岛素源源不断销往40多个国家和地区,而遍布整个欧洲的屠宰场几乎都将品质最优的猪牛胰腺运往它在丹麦的工厂。滚滚洪利扑面袭来,但诺和公司依旧冷静淡定地将很大比例的利润重新注入到研发工作中,一代代新的胰岛素剂型后浪推前浪,以确保自己一直是糖尿病领域的弄潮儿。1937年,药剂师努德·哈拉斯-穆勒(Knud Hallas-Moller)加入了诺和,创始人哥哥哈拉德对这位年轻人赏识有佳,甚至招赘为婿。在哈拉斯的领导下,公司的研发能力不断加速攀升。他第一个项目是提高胰岛素的产量,并延长其有效性。通过多年的倾力付出,他的努力最终开花结果,诞生出Lente系列胰岛素,奠定了诺和公司在行业内的先锋地位。
 
1938年,诺和公司对绵羊的内脏进行高压灭菌后,制造出一种称为“肠线”(Catgut)的手术缝合材料。这一条产品线在其生命周期内为诺和公司赚了不少真金白银。1950年以后,当新的伤口缝合方法取代了手术中对肠线的需求后,诺和才放弃了该产品。
 
1941年,诺和公司在动物腺体中提取胰岛素的同时,也提取出了胰蛋白酶(trypsin)。第二次世界大战期间,他们顺势将业务扩充到了酶素的生产制造领域。继续着这条技术路线向上游前行,他们又制造出了治疗血栓的肝素(heparin)。由于胰蛋白酶是制造这种药品的必要中间体,肝素充分地利用了公司从原材料端就建立起来的系统性产业优势,可谓自带竞争壁垒。一贯贴心的诺和公司还将肝素包装在一次性注射器中,不仅方便病患使用,还能够密切监控剂量。

 

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早期诺和的公司总部
 
随着胰蛋白酶的成功,诺和公司又陆续进入到其它酶素的领域,比如纺织品制造工艺中需要使用的淀粉酶 (amylase)。诺和公司不断改进技术,许多酶不再需要用动物器官作为原料,其中最为成功的是洗涤剂所需要的碱性蛋白酶(Alcalase)。1960年代中期,酶在世界范围内的应用日渐普及,诺和公司顺势成为了行业老大,又一次赚得盆满钵满。
 
1955年,诺和公司在哥本哈根以北的Bassvaerd购置了一块土地,建立起进一步扩张的大本营。在此期间,它推出了妇科的类固醇药品和诊断辅助药胰高血糖素(glucagon),扩大了产品范围。
 
诺和在新的领域不断开枝散叶,但它始终没有忘记老本,一直将最大的火力集中于提升和改善胰岛素。通过在研发上的持续性投入,诺和获得了一项重大的科学突破,即制造出了单一成分的胰岛素。这是最为纯净的一种胰岛素制剂,不再含有其它制剂中的污染物。除此之外,诺和公司还改进了基础剂量与大剂量治疗的理念,让糖尿病患者通过模拟短效和长效胰岛素的天然分泌模式来注射胰岛素。沿着这一思路,它还推出了一种紧凑型的注射装置NovoPen,便于糖尿病患者随身携带。一旦病患有需要的时候,就能够方便地注射胰岛素,从而恢复了生活的轻松与自由。
 
1982年,诺和公司再次率行业先河,推出了首批商业生产的人源胰岛素。当时科学界已经有了通识,即猪的胰岛素和人的胰岛素相比,不同之处仅在于一个氨基酸。于是,诺和公司研发出一种化学方法,对猪的胰岛素进行改造,产生出的新胰岛素和人自身的天然胰岛素不差分毫。然而,既生瑜何生亮?!同一年,大西洋彼岸强大的竞争对手礼来公司也采用基因泰克的科技制造出了人源胰岛素。面对这位在糖尿病市场上占有绝对份额的巨人,诺和公司并没有乱了方寸。他们意识到,礼来和基因泰克所踏上的基因工程之路才是通向行业未来的不二坦途。为了拥有能够与对方一较长短的实力,这个当时身量远没有礼来茁壮的公司毫不退缩迟疑,迅速建起自己的基因工程实验室,不仅将其用于胰岛素的生产制造,也将其用于酶和荷尔蒙的生产制造之中。
 
锐意进取,必然迎来巅峰时刻,诺和公司在鼎盛时代曾经占据着全球33%胰岛素和50%酶素的市场份额。
 
D.兼容并进

 

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诺和诺德目前的公司总部
 
进入到八十年代之后,胰岛素市场竞争日益加剧,而制药巨头礼来和赛诺菲的规模优势则越来越明显。它们要钱,则有大把钞票;要技术,则有顶尖科学家;要市场,则有强大的销售网络。虽然诺和公司与诺德公司凭借自己的技术优势,已经端起了行业内较大的两个饭碗,可比起礼来和赛诺菲依然不过是小门小户。这两家乡里乡亲的丹麦公司在竞争中被逼得透不过气来,自然而然想到抱团取暖。它们双双抛下了一百年前的恩怨情仇,决定合并成为一家新的公司“诺和诺德(Novo Nordisk A/S)”。

 

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1988年年初,两家公司官宣了合并的消息;1989年年初,合并交易完成,新公司的徽标是古埃及的神圣动物之一Apis公牛。根据合并前1987年的年报,诺和的收入约为8.2亿美元,胰岛素约占公司总销售额的一半,达到了4.1亿美元;而诺德的收入仅为1.7亿美元,其中77%都是胰岛素贡献的,为1.3亿美元。合并前,诺和在全球胰岛素市场中所占的份额为34%,仅次于礼来。诺德的加入使新公司的份额再增加11%,从而达到45%,为全球最大的胰岛素生产商。新成立的诺和诺德公司将总部设立在根本哈根,由诺德的CEO亨利·布伦纳姆(Henry Brennum)和诺和的CEO 麦兹·奥夫利森(Mads Oevlisen)共同联席领导。合并后到现在,它在全球拥有约43,000名员工,在八个国家设有生产设施,在5个国家设有分支机构或办事处,并在180个国家/地区销售产品。
 
两家公司的合并公告中透露出这样的信息:“在糖尿病治疗领域,新的公司将有更强大的实力来迎战行业巨头,而且,诺和拥有了重组人源胰岛素,而诺德开发了重组人源生长激素。除了在胰岛素业务中取得规模优势之外,这次合并还将在生物技术领域,尤其是在重组蛋白的新药开发领域中产生协同效应。”
诺和诺德应势而生之后,快马加鞭推出了各种新型的胰岛素制剂及注射笔装置。除了各类胰岛素外,诺和诺德大力开拓糖尿病新药GLP-1类似物,并于2009年推出了第一代神药利拉鲁肽(Victoza)。糖尿病领域之外,它还陆续推出了一系列畅销药品:1998年,治疗糖尿病的口服药物Prandin;1998年,缓解更年期的口服HRT药物 Activella;2003年,生长激素预装注射器NordiFlex;2010年,阴道雌激素Vagifem。
 
诺和诺德也积极投入许多公益活动,2002年3月,它在丹麦成立了世界糖尿病基金会(World Diabetes Foundation),其使命是挽救发展中国家糖尿病人的生命,并支持联合国与糖尿病作斗争的决议,使糖尿病成为除了艾滋病之外唯一被联合国认为需要全球应对的疾病。公司宣布,在接下来的十年内将向这个项目捐赠 6.5亿丹麦克朗。2008年3月,诺和诺德又将之前承诺的捐赠再追加5.75亿丹麦克朗,使总额高达12.25亿丹麦克朗 (约2.55亿美元)。2005年,诺和诺德血友病基金会也成立,以响应发展中国家对改善血友病治疗的巨大需求,强调公司在血友病护理方面的社会责任。
 
在品牌推广方面,诺和诺德的举手投足也相当不俗,它拥有全球第一支由糖尿病患者组成的自行车队Team Novo Nordisk,还一直赞助患有一型糖尿病的IndyCar赛车手Charlie Kimball。

 

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诺维信(Novozyme)公司
 
 
4

 

拆分收购与兼并

 

 

在前行的道路上,任何一家优秀的公司都会与时俱进地调整发展战略,通过不断的辞旧迎新来调整自己的产品结构,从而更加适应新的产业局势。
 
2000年,在诺和诺德成立11年之后,主营酶素业务的诺维信(Novozymes)公司被拆分出来。如前所述,诺和曾经在1941年推出了它的第一种酶,即从动物胰腺中提取出来的胰蛋白酶,用于软化皮革。1950年后,诺和率先采用细菌发酵的技术来生产酶。随着这块酶素业务渐成气候,它被诺和公司打包放入了自己“诺维信”的分公司名下。1989年,诺维信再创行业之先河,推出了世界上首款用遗传工程微生物技术所制造的去脂酶(Lipolase)。被分拆之后,诺维信继续保持健康发展,逐渐成为了农业生物产业的领袖。
 
不过,在公司的收购和兼并方面,诺和诺德的举止却相对保守,下表列出了它历史上的六次收购。其中,它在2015年购买了Calibrium和MB2两个公司,把它们改为诺和诺德印第安纳研发中心(NNRCI),并继续让这两家公司的创始人Richard Dimarchi坐镇指挥。此举直捣老对手礼来公司的龙穴,既然地理上距离这么近,自然更便于挖一点对方的墙角。Dimarchi曾经在上世纪末领导着礼来的研发,绰号“理查大帝(King Richard)”,过去在礼来工作过的员工对他都非常熟悉。在他主政时期研发的Humalog目前已经成长为礼来的第二号大药,虽然近年的激烈竞争导致销量下滑,2019年依旧在全球大卖了28亿美元。Dimarchi和中国医药界也很有缘分,恒瑞的张连山和中美冠科的张发明都曾在他的大本营中修炼过内功。
 
遗憾的是,有一桩很有价值的并购被它错过了。2015年,它宣布与专注于血液罕见病的Ablynx公司合作,并使用对方的纳米抗体技术开发新的候选药物。2017年12月,它向Ablynx提出以31亿美元的价格进行收购。不过,对方公司的董事会却拒绝了该邀约,称此价格低估了Ablynx的价值。随后赛诺菲最终以48亿美元,相当于高出诺和诺德报价50%的金额赢得了董事会的芳心,迅速将其收到了麾下。赛诺菲的钱花得很值,在不到一年的时间内,即2019年2月之前,Ablynx的药品Calivi就在欧洲和美国双双获批。果然贵有贵的道理,诺和诺德确实不如赛诺菲那么财大气粗。
2019年6月又传出诺和诺德可能买下位于荷兰的UniQure基因治疗公司。该公司有一个非常靓丽的血友病B基因疗法AMT-061,并已在少数患者中验证。其关键的FDA注册临床试验也正在进行当中,有望最早在2020年时完成并申请上市。血友病B虽然比血友病A罕见且市场较小,但AMT-061吸引人之处在于,它可能成为第一个获批的血友病B基因疗法。此外,该公司还有一个血友病A项目AMT-180处在临床前研发阶段。与其它公司的血友病A基因疗法不同,“AMT-180”据称可以对传统药物耐药后的患者依然有效,亦算吸引力强大。可惜不知为何,在消息传出后数月仍不见行动。如果是双方因价钱谈不拢而无疾而终,那实在有点可惜。
 
2020年6月12日,诺和诺德宣布将以7.25亿美元收购美国Corvidia公司。Corvidia的核心资产是用于降低心血管风险的长效全人源化IL-6抗体ziltivekimab,目前正在CKD(慢性肾脏疾病)患者的二期临床试验中。Corvidia还有一个ApoC药物COR-003在临床前,用于降低甘油三酯。
下表为近年来诺和诺德收购的主要公司:
 

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主要产品和销售

 

 

一直以来,诺和诺德的药品和服务都紧紧围绕着糖尿病这一适应症,尤其治疗该病的药物和设备。除此之外,它还涉及止血管理、生长激素治疗以及激素替代治疗等。该公司的药品以不同品牌出售,包括各种胰岛素品牌,如Levemir、NovoMix、NovoRapid;GLP-1激动剂品牌,如Victoza、Ozempic、Rybelsus;以及其它药物品牌,如NovoSeven、Saxena、Norditropin等。
 
下表是它从2015年至2019年的销售数据,一直都在稳定增长。不过,制药巨头每年的研发费用基本都占到销售总额15%-20%,相比较而言,诺和诺德最近5年的研发费用仅在11.7%至13.2%之间,有点偏低。

 

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下面两张简单的图表展现出诺和诺德的健康运营状态,糖尿病药物占到它80%左右的销售额,说明其专业化程度相当高;而它的营业利润在40%至50%之间,确实成果喜人。

 

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下列两张图表也非常简单,更加精准地表达出2019年诺和诺德的业绩。第一图是各类药物在它销售中的占比,糖尿病药物为其收入贡献了80%;第二图是各个区域在它销售中的占比,北美贡献了50%,欧洲贡献了19%,而日益富强的中国也贡献了11%。
 

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根据最新的销售数据,我们将诺和诺德在2020年第一季度与2019年第一季度的业绩进行同期比较,能够看到几个特点,显示出以药品专业化为战略的诺和诺德有着相当稳健的态势:
 
1.它的胰岛素药品在不断推陈出新后,基于彼此间的更替,有着程度不一的增长和下降,但总体增长量为3%。由于糖尿病已经是一种普遍性的疾病,这个数字显示出诺和诺德在全球胰岛素市场上的霸主地位。
2.GLP-1的同期销售增长强劲至40%;去年一季度,它仅卖出了71.47亿丹麦克朗,不到一年时间就飙升至99.75亿丹麦克朗(注:按照2020年初的汇率,1丹麦克朗大约为0.15美元)。
3.索马鲁肽的上一代利拉鲁肽除了其糖尿病剂型Victoza目前仍然是最主流和畅销的GLP-1药物之一,它的减肥剂型 Saxenda也已经占据了全球肥胖处方药市场的56%。2020年第一季度的增幅相较去年同期高达30%,而这款药2019年较2018年的增长为47%,可谓在一个火箭般上升的轨道中。伴随着肥胖症市场的不断增长,较利拉鲁肽更为强大的索马鲁肽必将有更加光明的前景。
4.除了在命脉所系的糖尿病方向上发力强劲,公司在血友病和生长失调症上也持续增长,幅度分别为11%和31%。

Fiona Yu专栏 | 主攻糖尿病的诺和诺德,能否靠GLP-1通杀全场?

 
6

 

研发与管线

 

 

依循着已有的药品销售方向,诺和诺德的研发管线集中在糖尿病、肥胖症、血友病和生长失调症等传统领域,但每一领域的临床项目只有个位数。
 
除了索马鲁肽,在糖尿病方面,诺和诺德还是有些蛮有意思的其它管线药物。其中NN9828是一种IL-21抗体。该药旨在保护在一型糖尿病患者中还没有完全被自身免疫系统摧毁的胰岛β细胞。虽然此前Caladrius公司的Tregs疗法 “CLBS03”在2019年初时的类似临床试验宣告失败,因为它会抑制全身整个的免疫系统,副作用不少。而NN9828则只是通过阻断IL-21来抑制攻击胰岛细胞的自身免疫T细胞的生长,所以比较能有差异化的效果。如果这种方法未来能真的被证实有效,对一型糖尿病病患将是一个大好消息。
 
在肥胖症方面,诺和诺德有一种名为NN9838的长效Amylin模拟药,正在二期临床开发中。同时,它还有几个在一期临床的新药,包括NN9215(GDF-15模拟药)、NN9277(胰高血糖素和GLP-1共激动剂)、NN9775(食欲调节激素PYY的一种新型模拟药)和NN9423(GIP,GLP-1和胰高血糖素三体共激动剂)等。
 
血友病方面,有一种称为Concizumab的新药目前在三期临床开发中。它是一种靶向”组织因子通路抑制剂”(TFPI)的天然抗凝蛋白的抗体。早期数据似乎不错,且看未来三期临床的结果如何。此外,诺和诺德还有两个在一期临床开发中的新药:NN7533(一种口服的decitabine和tetrahydrouridine的联合治疗,用于治疗镰状细胞性贫血和β型地中海贫血)和NN7769(一种模拟Factor VIII的双特异抗体)等。
 
除此之外,诺和诺德也开始开拓新的疾病领域。如前所述,由于索马鲁肽对NASH也显示了很大的潜力以及GLP-1激动剂本身的作用机理,诺和诺德顺势进入了这一新的领域,并与目前在NASH领域流年不利的吉利德(Gilead)开展联合用药的临床试验。这个项目和单独使用索马鲁肽的临床试验一样,目前都处于二期。
 
另外心血管疾病也是诺和诺德新近涉足的疾病之一。其中最值得关注的“PCSK9i Peptide”作为长效的PCSK9抑制肽药物目前处于一期临床,未来成败值得关注。在其它罕见病方面诺和诺德也有意加大开发的力度。
 
最后一点,凭借Rybelsus作为全球首款口服生物药的成功,诺和诺德正在致力于将其它生物药的给药方式从注射转向口服,以此为广大慢性病患者带来更大的方便。
 

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7

 

结语

 

 

根据2019年的销售数据,诺和诺德以183.6亿美元的成绩在全球制药企业中排第15名。与这个体量级别的其它公司相比,它在售的药品种类最少,在研的管线数目最简单,似乎是以四两拨千斤之力就取得了其它公司穷尽一切可能都无法取得的业绩。凭什么它就赢得如此轻松呢?我们一起仔细思考一下它的发展战略。
 
时间回到100年前,当时胰岛素之所以能够漂洋过海,从加拿大被移植到北欧,绝对是机缘巧合,而非设计。诺德公司的创始人,也就是1920年诺贝尔医学奖得主克罗格教授带着胰岛素提炼方法回丹麦时,可能仅仅只是为了持续性治疗妻子的糖尿病,同时再赚一点钱。那个年代,没有工商管理的理论体系,没有资本市场的推波助澜,没有IPO的概念,也没有预测到人类未来的巨大需求,许多伟大的公司都是这么朴实无华地“应时而生”的。接下来,经历了无数阳光雨露之后,它的成长和发达又有太多“天时、地利、人和”的故事。不过,一路走来,诺和诺德的战略越来越清晰,就是将一切优势兵力主要集中在糖尿病这一重大领域,不断获得科技资源和人才优势,逐渐扫清了竞争对手。尽管它又陆续进入到了其它一些相关领域,比如过去的肥胖症、血友病和生长失调症,还有现在的NASH和心血管疾病等,但它的营收高达80%都是来自于糖尿病。套一句流行的广告术语–“因为专注,所以卓越!”
 
赛诺菲曾经拥有过胰岛素销量之王的药物Lantus,2019年却因无力敌过诺和诺德和礼来的激烈竞争,宣布退出糖尿病领域,并变卖了部分相关的药品资产。很久以来,礼来和诺和诺德在糖尿病领域一直你追我赶,早时竞争的是胰岛素技术,后来又凭借各自的GLP-1技术互不相让。诺和诺德先推出了每日一针的Liraglutide,礼来马上诞下一周一针的Dulaglutide。不甘其后的诺和诺德又上市了一周一针的索马鲁肽,紧接着,又一鼓作气拄出(推出了)了一周一次的口服的索马鲁肽。礼来面对这一全球首款口服生物药,确实压力山大。不过,它将希望寄托在GLP-1/GIP双激动剂上,该药已经在二期临床,如果能够顺利获批,两家公司的竞争还有好戏可看。不过,总体而言,在很长一段的历史长河中,礼来的资本、科技和市场份额都强过诺和诺德,可惜礼来投入的治疗领域实在太多,它在糖尿病领域的老大身份已经逐渐地被诺和诺德替代了。
 
专注所带来的力量是巨大的,不过,如果诺和诺德专注的是其它领域,它未必能够获得足够的现金流跑入全球前20家大药企。与其它疾病相比,糖尿病等代谢疾病有几个特点,注定会酝酿出一个大市场:1、除去基因突变和遗传等因素,大部分由现代生活方式引发,有不断普及的趋势;2、作为慢性疾病目前尚无法根治,需要长期服药;3、人口基数巨大,患者数量众多,有极大的未被满足的医疗需求。诺和诺德已经在这方面建立起很强的技术壁垒,除非人类在细胞疗法、基因疗法等其它方向上获得突破来根治这类疾病,否则,诺和诺德可以赚钱的日子还长着呢。

 

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然而,像任何卓越的公司一样,诺和诺德依然有着自己的重重危机,主要在四方面:
 
1、大多数胰岛素、生长激素、血友病和肥胖症的药物已经专利过期或接近专利到期;
2、在研药品管线中没有出现任何让人特别眼前一亮的新科技;
3、虽然索马鲁肽获得了革命性的疗效提升,可惜它主打的糖尿病和代谢性疾病市场有着很多非常便宜的非专利药竞争,无法获得肿瘤和免疫类药物的创新性溢价;
4、专业是一把双刃剑,糖尿病作为占到它80%收入的适应症,给它带来了难以挑战的技术和市场优势,同时也带给它较大的商业风险。以下图为例,诺和诺德的股价一直都在上升的趋势中,但2016年底至2017年初的时候却经历了断崖式的下跌。2016年第3季度美国总统大选期间,特朗普和希拉里两位候选人均强烈表示会在当选后控制药品价格,就像中国药品的“4+7价格政策“一样。华尔街担心糖尿病药品的销售额将大幅下降,(这)马上牵动了诺和诺德的股价大跌。

 

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分析了诺和诺德的危机所在,我们可以看到,无论它手中是否有索马鲁肽这张王牌,都必需在研发上不断创新求实,以获得不同时代中的一张张治病救人的新王牌。这才是确保任何一家制药公司基业长青的不二法门。
 
总而言之,没有完美的企业,也没有完美的生意,当经营一家公司的时候,必须在战略上对未来发展方向有所取舍。当人类跨入了2020年,有了资本市场的支持,可以对技术和市场进行前瞻性判断,还能够借助工商管理的科学来设计公司的发展方向。这时候如果您要创办一家新的生物制药公司,会不会选择诺和诺德的专一之路?在一条主要赛道上经历风起云涌、看花开花落,您愿意吗?
 
请在留言区分享你的心得、想法,谢谢!
 

参考资料

http://en.wikipedia.org/wiki/Novo_Nordisk

http://wwf.panda.org/what_we_do/how_we_work/businesses/climate/climate_savers/partner_companies/novo_nordisk/

http://www.healthygrowth.com/ght.aspx

http://www.hvidoeregroup.org/public_html/history.html

http://www.idf.org/worlddiabetesday/about

http://www.novonordisk.com/about_us/changing-diabetes/default.asp

http://www.novonordisk.com/about_us/our_logo/our_logo.asp

http://www.novonordiskfonden.dk/en/content/history-novo-nordisk-foundation

http://www.stacommunications.com/journals/cpm/2012/01-February/01CPM_008.pdf

http://www.stenodiabetescenter.com/documents/article_page/document/History.asp

https://nordiclifescience.org/novo-nordisk-ceo-retires/

https://pharmaphorum.com/views-and-analysis/a_history_of-_novo_nordisk/

https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS014919/NOVO-ACQUISITION-OF-NORDISK-CREATES-WORLDWIDE-INSULIN-BUSINESS-APPROACHING-600-MIL-CHALLENGING-LILLY

https://www.ajmc.com/newsroom/novo-nordisks-semaglutide-shows-promise-in-treating-nash

https://www.crunchbase.com/organization/novonordisk

https://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/vantage-views/why-novo-nordisk-should-buy-uniqure

https://www.fiercepharma.com/keyword/novo-nordisk

https://www.fiercepharma.com/pharma/novo-nordisk-s-all-powerful-semaglutide-hits-first-mark-obesity

https://www.fool.com/investing/2016/11/11/why-novo-nordisk-as-stock-dropped-136-in-october.aspx

https://www.novoholdings.dk/people/lars-rebien-sorensen/

https://www.novonordisk-us.com/

 

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评论列表(1条)

  • Jackie
    Jackie 2020年8月10日 16:44

    写的真好!想请教一下如何看待口服索玛鲁肽对GLP-1RA注射剂的影响呢?

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