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Fiona Yu专栏 | BMS能否东山再起，靠的是O药还是Celgene？ ​

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原文始发于微信公众号（药时代）：Fiona Yu专栏 | BMS能否东山再起，靠的是O药还是Celgene？ ​

Fiona Yu专栏 | BMS能否东山再起，靠的是O药还是Celgene？ ​

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世纪名药，花落谁家

1977年，纽约曼哈顿每一天都繁华如昔。在白天的车水马龙和夜晚的炫目霓虹中，它仿佛时时刻刻都在向世界宣告，“我就是地球的中心，我就是经济的心脏”！然而，曼哈顿最北部的一间实验室内，一位头发黝黑的白人女性正专注于显微镜和瓶瓶罐罐之中，她那份平和宁静的神态与咫尺之外的喧嚣有着一种强烈的对比。
这时候，刚巧有一位客人到访，小心翼翼地将一只棕色的小瓶子递给了这位女士。她将瓶子举起来，透过阳光看到了里面有10毫升不知名的液体，她的眼睛瞬间就亮了起来，好像考古学家发现了一件举世奇珍。
“太好了，就是它吗？”她问那位客人。
客人说：“是的。如果您对它感兴趣，我们国家癌症中心（National Cancer Institute，NCI)就把它拜托给您了。”
“我甚感荣幸。不过，我无法承诺可以给出你们所期盼的答案，毕竟这个领域在过去6年间只有一篇可以参考的论文。请让我们先尝试一下吧。”
接下来一个月中，这10毫升留在实验室里的不凡液体吸引着这位女士投入了全部时间和精力。她带着自己的助理和研究生，夜以继日地工作着。很快她就惊喜地发现，这种液体中的小分子对细胞有一种神奇的作用，是她其它物质中的小分子都不具备的。带着一份强烈的好奇心，她在这个受托于NCI的研究项目上快步疾行，两年之后成功地发现了它的药理机制。
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苏珊·霍维茨教授
这位女士就是美国纽约爱因斯坦医学院的生物化学家苏珊·霍维茨教授(Susan B. Horwitz)，曾先后发现了喜树碱、表鬼臼毒素、博来霉素等肿瘤化疗药物的作用机制，在国际上声名显赫。1977年时，她拿到的液体名叫紫杉醇（Taxol），其诞生要回溯到1955年。当时，NCI为了更好地对抗肿瘤，就领头在自然界中寻找可能有效的药物，并将合作扩大到了美国农业部（USDA）。在此后的21年间，研究人员一共收集并测试了30,000多个样本。皇天不负有心人，USDA的一位植物学家于1962年采取到了太平洋紫杉树的树皮；两年之后，NCI的两位研究人员从这种树皮中分离出一种具有很强细胞毒性的化合物，并将其称为紫杉醇。经过霍维茨教授的研究，它被证明是一种抗有丝分裂剂，可通过阻止细胞分裂来破坏癌细胞的生长。
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太平洋紫杉树
遗憾的是，太平洋紫杉的生长速度非常慢，生态成本高到人类无法负担的地步。为了避开对紫杉树的依赖，科学家必须寻找到化学合成的办法。1991年，NCI与百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb，以下均简称为BMS）合作，以半合成形式制造出了紫杉醇。1992年，FDA将其批准用于治疗卵巢癌；1994年，又批准用于治疗乳腺癌。在科技日新月异的今天，大自然所馈赠的紫杉醇依然是最佳的癌症治疗方法之一，被广泛地用于治疗乳腺癌、卵巢癌、和非小细胞肺癌等十六种癌症。
在将紫杉醇开发为药物的过程中，NCI一共耗资了1.8亿美元，而BMS在临床研发中共投入了1600万美元的资金和价值9200万美元的药品。1993年至2002年间，这款药物的销售额合计为90亿美元，但BMS仅向NCI支付了3500万美元的特许权使用费。这在当时引来众人对NCI的批评，不过，NCI表示研发这款新药并不是为了获得特许权使用费，而是为了帮助到更多的病人。
BMS究竟是一家什么样的公司？为何NCI举国家之力研发出来的紫杉醇最后会花落“它”家，而不是默沙东、辉瑞、或礼来等其它美国药企呢？
两枝并蒂莲，百年漫长路
美国两大药厂百时美（Bristol-Myers）与施贵宝（Squibb）于1989年合并成立了BMS。前者是由汉密尔顿学院的两位毕业生William Bristol和John Myers于1887年购买了Clinton Pharmaceuticals而成立的，后来迁移到了纽约市的布鲁克林区；后者是由医学科学家Edward Squibb于1858年同样在纽约布鲁克林成立的。这三位由陌路变为同乡的创始人肯定不会想到，一百多年之后他们的姓氏会被合并在一家全球制药巨头的名字中，这就是Bristol-Myers Squibb (BMS)。
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偏重于非处方药的百时美
十九世纪末期是一个物资相当匮乏的年代，任何人只要能有资本进入一个切实有需求的行业并踏踏实实经营，一般生意都不会太差。但是，百时美的来时路却相当泥泞。刚开始，它生产一些简单的药品，再通过骡马直接运输给医生。这种类似中国茶马古道“风吹铃响马帮来”的销售渠道相当愚钝，它的日子过得总是捉襟见肘。一家资源有限的公司错误地覆盖了产业链中价值最低的运输环节，而且只运输自家的产品，自然很难赚到钱。
1898年，它将名字从Clinton Pharmaceuticals改成了百时美（Bristol-Myers）。当意识到问题的所在，它就将销售方式改为委托批发商和药店来代售，情况才随之渐渐好转。1900年左右，百时美推出了一种名为Sal Hepatica的矿物盐泻药，可以轻松地解决便秘；之后不久，它又推出一种名为Ipana的抑菌剂牙膏，能够有效地预防牙龈出血（此处友情提示，大家可以通过“云南白药”牙膏来脑补画面感）。这两款目前看来稀松平常的产品，在120年前的美国却像放了卫星一样的新奇，生产多少好像都不够卖，销售额节节增长。
于是，百时美毅然决然地朝非处方药和健康消费品方向进军，开始走起了百年大运。1951年，它做了一桩买一赠一的好生意，收购了全美领军的染发剂生产商Clairol，顺道收获了一位卓越的CEO。Clairol创始人的儿子理查德·盖博（Richard Gelb）也随之一起进入了公司。盖博原本反对父亲将一手创办的Clairol品牌卖掉，不过木已成舟，他就以既来之则安之的心态继续打好命运发到手中的牌。时日长久，他的业绩吸引了董事会的关注，于 1972年开始出任百时美的CEO。此后21年，他带领着公司一路打怪升级，将百时美扶上全球第二的制药巨擎位置。
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百时美1972-1993 年期间的CEO理查德·盖博（Richard Gelb）
进入70年代后期，随着产品的同质性越来越明显，为了保住江湖地位，百时美不得不和其它公司打起了价格战。这种杀敌一千自伤八百的恶性竞争中，它讨不到彩头，利润下滑却相当严重。反观同时代经营创新药的企业，利润要高很多。盖博意识到公司要扩大处方药所占的份额，就开始下起了一盘大棋。
首先，它利用自己在销售方面的优势，先授权代卖其它公司的处方药。与此同时，它又把有限的资源投向了抗肿瘤药物，成为了那个年代里美国少数专注于癌症领域的企业中的一员。当时，大多数制药公司都更加专注于规模更大的心血管病和糖尿病市场。百时美积极与以NCI为首的各大科研院所合作，相继获得多个抗癌药品的销售权，并在70年代后期推出了以Platinol（顺铂）和Mutamycin(丝裂霉素)为主的11个药品。不过，心有鸿鹄之志的盖博深知这一切不过是小打小闹，真正要在处方药领域有所建树，必须要有一番腾龙转凤的大改变。这时候，盖博想起了自己在布鲁克林的老邻居和老对手施贵宝公司。
以处方药为主的施贵宝
生长于同一地方的施贵宝公司为什么会与百时美有一段天所注定的姻缘呢？
由于商业定位正确，相较于晚了二十年才成立的百时美，施贵宝在诞生初期走得更顺利一些。就像礼来公司的创始人礼来上校有过从军的经历一样，它的创始人爱德华·施贵宝（Edward Squibb）也是一位经历过墨西哥战争的海军军医，救死扶伤的天职让他对当时品质不佳的药品深恶痛绝。于是，他用自己的姓氏命名了这家公司 “Squibb Labs”，并赋予它坚持做地道好药的商业使命。因为药好，它从来没有为销售发过愁，实力在年复一年中强大起来。多年之后，它率先在制药行业里创建了自己的研究所，并在二战时建立起全球最大的青霉素生产线。
五十年代之后，抗生素领域的实力玩家越来越多。一面是接踵而至的众多竞争对手，另一面是难以获得突破性研发创新，两面夹击之下，施贵宝于1956年失去了独立权，成为了化工巨头Olin Mathieson集团下属的一个独立部门。然而，它并不适合这种削足适履的投靠方式，利润率开始年年下滑，而且市盈率只能和化工行业齐平，远远低于制药行业的水平。当这个问题越来越明显的时候，时担任Olin执行副总裁的理查德·弗劳德（Richard Furlaud）站了出来，建议将施贵宝进行分拆，他自己也顺理成章地成为了这家新公司的CEO。
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施贵宝当年的CEO理查德·弗劳德（Richard Furlaud）
只花了短短2年的时间，弗劳德就将公司的市盈率从原来的13倍提升到了24倍。在推出了两款创新药Halog（氯氟松）和Velosef（头孢拉定）之后，公司的销售额在1975年首次站上了10亿美元大关，市盈率又随之上升到30倍以上。
由于深知创新是施贵宝的发展引擎，弗劳德一步步加大了研发投入，并在业内率先开始采用以化学结构为基础的新药设计方法来开发药物。不过，当年以默沙东为首的对手实在强大，施贵宝难免发出“既生瑜、何生亮”的感慨。他们深知要取得大幅的腾飞，单靠自己是不够的。
与布鲁克林的老领居盖博相比，弗劳德年龄相近而背景相似，一样出生在纽约，又一样毕业于哈佛。区别仅在于弗劳德学的是法律，而盖博学的是工商管理。这两位能力和雄心难分伯仲的校友，在同一个流金岁月里共享着一样的光荣和梦想，就自然而然走到了在一起。1989年，拥有127亿美元总资产的Bristol-Myers Squibb Company (BMS) 于是横空出世了。
合并之前的销售额，百时美高达60亿美元，而施贵宝只有26亿美元，所以百时美是这场并购案中当仁不让的主角。BMS的股份，百时美占55%，施贵宝则占45%；BMS的董事会席位，百时美拥有60%，施贵宝拥有40%。盖博担任新公司的董事长兼CEO，而弗劳德担任总裁并负责制药业务。合并之后，BMS的年销售额为80亿美元，盈利超过10亿美元，成为当时仅次于默沙东的全球第二大制药巨头。
与世界第一擦肩而过的三十年
两家公司有不同药物资产、不同的研发管线，还有不同的销售渠道，把各有的龙珠合在一起不就可以召唤到神龙，成为行业至尊了吗？有理想有作为的BMS为了超越默沙东成为全球第一药企，倾尽了各种努力，30年间大招频发。
百时美曾经是美国第一家全力投入抗癌领域的企业，早已用实力和诚意与NCI发展起了深入的合作关系。当这一价值满满的“有效社交”被顺理成章地带到了BMS之后，一代名药紫杉醇的商业化也自然而然地归它所有了。
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BMS在新泽西州的研发大楼
BMS在整个九十年代都可谓春风得意，除紫杉醇外的其它重磅药物也一一获批上市，比如降血脂药Pravachol（普伐他汀）、新艾滋病药物Zerit（司他夫定），以及降糖药Glucophage（二甲双胍）等等。在它们一轮轮的推波助澜之下，BMS信誓旦旦地要在2001年成为世界第一。不过，出乎预料的是，其它制药企业也不是吃素的，大家都懂得并购是获得飞速提升的捷径。风起云涌之中，辉瑞收购了华纳兰伯特、法玛西亚和惠氏，赛诺菲收购了安万特，罗氏收购了基因泰克，默沙东收购了先灵葆雅……一台台大戏上演之后，BMS的梦想始终没有照进现实。到了2000年以后，它药品管线里很少结出丰润多汁的大果子，无法弥补重磅药物专利断崖造成的销售下滑。根据IMS数据，它的排名从第2位掉到了2011年时的第13位，又在2014年时掉到了最低潮时的第21位，好不容易在2018年时才回升到第11位。
制药行业投入和产出的周期都比较长。其实BMS在2000年之后就意识到了行业里的格局，开始大刀阔斧从三方面进行产业调整了：第一方面，它将一些非核心资产剥离出去，先后将非处方药卖给诺华、将美赞臣独立上市、将糖尿病业务卖给阿斯利康，并将艾滋病业务卖给葛兰素等。这些交易为公司贡献了270亿美元现金，得以支持更多的研发和并购；第二方面，它步步提升研发方面的投入，90年代BMS每年的研发费用还没有占到总销售额的10%，2000年以后提升到了15%；2010年以后又继续攀升到了20%以上；第三方面，BMS展开了波澜壮阔的多项并购，真是在那里跌倒从那里爬起来。我们且看看它们是些啥公司。
并购与扩张
2000年到2019年的十九年间，BMS历经了十五次并购，其中影响最其深远的四次分别发生在2001年、2009年、2012年和2019年，它们的亮点各有不同：
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杜邦制药（DuPont Pharma）
2001年，BMS以78亿美元的价格收购了杜邦制药（DuPont Pharmaceuticals），目的是获得艾滋病药物Sustiva和抗凝剂Coumadin，当时制药界普遍觉得这场交易的价格太高。不过，杜邦制药一起带过来的管线中，有一款凝血因子抑制剂Razaxaban （利扎沙班)。就是这款起初并不吸引眼目的小分子药物，意外之中使这场收购交易由风险型转为了稳赚不赔型。BMS联合辉瑞对Razaxaban进行了改进，升极为疗效更好而副作用更低的新版本Eliquis (Apixaban)。2012年它获批用于治疗静脉血栓和非瓣膜性房颤之后，2014年它又获批用于肺栓塞，销售开始异军突起，很快迈入了10亿美元的重磅药行列。2018年，这款药在两家公司的销售额合计，竟高达99亿美元，在极其拥挤的心血管病赛道上从容戴上了桂冠。
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尽管BMS已为Eliquis申请了许多新的专利（大多数是使用方法、配方、晶体等），由于Razaxaban和Apixaban之间存在一些化学结构上的关系，当FDA的5年Regulatory Exclusivity在2017年过期之后，就有许多仿制药厂开始挑战Apixaban的专利。当然，BMS绝不会放弃这个重磅大药，一一对这些仿制药商提出诉讼，所以至今还没有Eliquis的仿制药上市。不过，2019年12月23日，FDA忽然对仿制药商赠送了一个圣诞大礼，批准了Mylan和MicroLabs两种Eliquis仿制药的ANDA申请。BMS肯定不会坐以待毙，一定还会继续争夺这场专利的大战。至于最终谁会获胜，Eliquis 仿制药多久后才可以正式上市，依然是未知之数。无论如何，如果这一天比BMS预计的来得更早，失去这个重磅大药肯定是巨大的损失。事实上，许多分析师认为，BMS当时如此急于收购Celgene的主要原因，就是Eliquis专利的不确定性，以及O药销售不如K药。
Medarex公司
2009年，BMS开始了一项名为“珍珠串”的机构重组项目，意图通过结盟、合作和购买的方式获得有价值的生物科学技术。8月份，它仅仅花了24亿美元就买下了在免疫肿瘤方面颇有建树的Medarex公司，后来证明这是捡到了一个宇宙级别的“大漏”。
1987年，达特茅斯大学的一位毕业生Drakeman云集了一批医学院的免疫学家，并在风险投资的支持下成立了Medarex。这家公司的研发能力很强，早时它就有一款名药Simponi （TNFα单抗）卖给了强生。而通过买入Medarex，BMS获得了Medarex的UltiMAb全人源抗体开发技术平台和丰富的抗体管线药物，其中包括两个重磅大药Ipilimumab（CTLA-4）和Nivolumab（PD-1）。
Ipilimumab 的商标名称为Yervoy，它于2011年获批用于黑色素瘤，是全球的第一款上市的免疫肿瘤药物，也是BMS的一款年销售额上10亿美元的重磅药。颇为可惜的是，由于毒性颇高，一直是该药的销售罩门。
Nivolumab的商品名称为Opdivo，在中国被称为O药，是PD-1的首款明星药物。目前PD-1靶点的免疫抑制剂已经像当年的紫杉醇一样，成为了抗肿瘤的革命性广谱药物，但BMS能拥有O药，却是无心插柳的一种收获。
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1992年，日本京都大学本庶佑教授（Tasuku Honjo）发现了一个新靶点PD-1，而通过激活或阻断PD-1的信号通路就可以调节免疫应答，从而对抗肿瘤。2000年左右，日本的小野制药公司（Ono Pharmaceutical）开始资助本庶佑的研究。2004年时，小野制药与Medarex展开了合作，也将这款PD-1带到了合作中。当时Medarex在CTLA-4抗体上的开发已进入后期，需要考虑后续药品。由于PD-1和CTLA-4同属一个蛋白家族，他们认为这或许有效，就将这一新靶点定为开发项目。不过，这款药于2008年的临床试验中展现出的短期疗效并不显著，当时谁也没有把它太当一回事情。2009年，BMS收购Medarex时，O药甚至连在谈判桌上作为砝码也没有资格。但是，2010年时公布的新临床数据，其较高的应答率和总生存期好得震惊了整个世界。
2014年12月，O药获得FDA批准用于治疗黑色素瘤，成为全球第一个上市的PD-1药品。可惜BMS后来马失前蹄，在后继适应症开发上不敌比它晚到的默沙东K药，在适应症数量和销售额方面，都由第一转为了第二。
不过，任凭K药卖得再好，BMS都可以从中抽到一份提成。BMS和小野制药手握本庶佑的PD-1专利权，在2014年9月就以侵权为名将默沙东告上了美国联邦法庭。2017年时，这场官司以和解告终，BMS和小野制药将获得默沙东6.25亿美元的首付款，并在未来9年间，按照不同的比例获得K药的销售提成。
根据FiercePharma对K药的销售预计，这笔提成估计高达40亿美元左右。在BMS和小野制药之间将按3:1的比例来分配。这样算来，BMS将拿走30亿美元，刚好等于当年收购Medarex的金额，相当于BMS娶到了一位自带嫁妆的好媳妇，免费得到了一家顶尖科技的生物科技公司，并拿下了两款世纪大药。
Amylin公司
2012年，BMS又买下了专注于糖尿病的生物技术公司Amylin Pharma。它成立于1987年，20多年后曾一度弹尽粮绝，幸而依靠着意外收获的一款药物Exendin-4，才得以绝处逢生。这款药物来源于一种蜥蜴的毒液，药理机制与人类肠道激素胰高血糖素（Glucagon）类似，可以调节胰岛素和胰高血糖素的释放，但有着更长的半衰期。在2012年，BMS看中了基于Exendin-4而研发出来的两款新药Byetta和Bydureon（长效型Byetta），就收购了Amylin。当时，BMS与阿斯利康（AstraZeneca，AZ）建立了一家糖尿病的合资企业，因此AZ也承担了部分收购Amylin的费用。2014年，BMS为了精简产品线，将所有糖尿病资产卖给了AZ，其中也包括Amylin。目前，胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）已经是糖尿病领域的一面大旗，诺和诺德就是依靠一款GLP-1长效口服药Rybelsus（索马鲁肽）捧得了降糖药物的圣杯。
这款Exendin-4也有一条漫长而曲折的来时路。亚里桑那州沙漠里有一种被称为Gila Monster的巨型蜥蜴，每年只吃三、四顿饭，然后将能量储存在短胖的尾巴中慢慢消耗。科学家一直推测，它可能存在一种特殊的血糖调节机制。1992年，这个迷题被纽约市布朗区VA退伍军人医院里的一位华裔内分泌科医生伍约翰（John Eng）解开了。他默默在医院工作了二十多年，为了能更好地治疗2型糖尿病人，一心想得到一种可以像人体胰高血糖素那样精确调整胰岛素平衡的药物。伍约翰的科研生涯是在诺贝尔奖得主Rosalyn Yalow教授的实验室里度过的，他沿袭Yalow在肽激素方向的研究，从Gila巨蜥的干燥样本里发现了一种类似胰高血糖素的激素，并将其命名为Exendin-4。GLP-1的价值在于它只有在血糖高时才刺激胰腺分泌胰岛素，可是它的半衰期很短，当时的科学家还不能将其转化为药物。而Exendin-4则不同，它的半衰期长达数小时，因而对治疗糖尿病将有着非凡的潜力。
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纽约华裔内分泌学家Dr.John Eng
无论Exendin-4的价值如何，在伍约翰一名不闻的年代，他很难获得支持，只能独自走上了昂贵的专利申请历程。伍约翰几乎联系了当时在糖尿病领域叫得上名字的公司，可是谁也不愿意为这个前途不明的激素下赌注。每个月，面对像雪片一样从专利律师处飞来的帐单，只有支持自己梦想的太太陪伴着他，但他们不知道曙光何时才会来临。
就在他们近乎无钱可烧的时候，命运出现了转机。1996年9月，他参加了在旧金山的一次行业展会，并在会上演示了Exendin-4的机理。Amylin公司正好也在相同的方向上耕耘，在苦于没有收获的时候，碰巧遇到了Exendin-4。频频碰壁的Amylin自然懂得这款药的价值，于是慧眼识珠地从伍约翰处获得了它的专利许可权。16年以后，Amylin能够被作价70亿美元被BMS所收购，都是全凭这两款基于Exendin-4而开发的糖尿病药物。
新基公司（Celgene）
BMS于2019年以740亿美元将Celgene收入到旗下，这是它历史上最大的一笔并购。根据两家公司在2018年的销售数据，位列第十一的BMS和位列第十七的Celgene合并之后，销售额近370亿美元。按照这样的趋势，离开制药巨头前十大俱乐部已经多年的BMS有潜力回归到第六位。
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EvaluatePharma公司基于2018年药品销售额的全球前20大药企排名
除了要通过巨大的体量去获得经营上的规模优势，BMS也想借助Celgene的研发管线来获得未来扛鼎的新药，以解决自己药品匮乏的难题。目前Eliquis和Opdivo两款大药已占到了BMS总销售额的约60%，为了布局好新的药物来应对它们在未来的专利断崖，当务之急是要扩大管线。
可惜的是，对Celgene可能会产生致命性影响的专利断崖却可能来得更早。我在之前《生物链上的江湖，Celgene是猎人还是猎物》的文章中已经聊得很透了。占到它64%年销售额的Revlimid，其主要专利在近年内就会到期，接下来各种仿制药势必层出不穷来蚕食它的销售额和利润。而它的在售药品和研发管线，虽然丰富而有趣，却没有显示出潜质有如Revlimid般大的明日之星。
从当下而论，这场并购看起来更像是抱团取暖，而不是强强联手。当然，我们也期望它们走在一起之后能产生新的“化学反应”，获得经营效率和研发能力上的巨大提升。未来难以预知，也许随着时间的推移，这两家公司看似中规中矩的研发管线中会跑出一款或多款新的重磅药物。
但这场交易在开场的时候就带来了一点“小确幸”，与Medarex带来了躺着就能够赚到的那24亿美元同出一辙。2013年，Juno公司从纽约有名的MSKCC获得了CAR-T的相关专利授权。2017年，Gilead/Kite的CAR-T疗法Yescarta获批之后，就被Juno理直气壮地起诉侵犯了专利权。2018年3月，Celgene以90亿美元价格收购Juno；2019年11月，随着BMS并购了Celgene，Juno也就成为了BMS的一部分。这一“父子关系”确定还不到一个月的时间内，加州法院的陪审团就认定Kite侵权，应该赔偿给BMS/Juno专利使用费7.25亿美元。对于BMS这样的巨无霸，这笔钱不算很多，却是CAR-T诞生至今最大的一笔交易金额，只可惜它不是在销售中产生的，而是靠打专利官司赢来的。
关于这场并购，还需要提到的另一点信息是关于紫杉醇的。BMS算是这款名药之父，由于Celgene曾经购买了黄馨祥（Patrick Soon-Shiong）所研发的白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane），现在这款升级版本也回归到了BMS老家。缘起缘落，好像冥冥中注定的一样。
销售业绩
BMS 2018年的销售额为226亿美元，与2017年的208亿美元的销售额相比增长了9%。总体而言，2014年至2018年的销售均呈上升趋势，尤其是O药在2014年获批以后。另外，根据BMS在2018年的销售地域来分析，美国为其主要市场，在整体销售中占56％的比重；欧洲市场占25％，而来自世界其他地区市场的仅占19％。由于美国市场在Celgene的销售中占比更大，在收购Celgene之后，本土市场的贡献可能比56%更高。下表为BMS过去十年的销售与盈利额，以供参考。
此外，BMS在2019年的前三个季度（直到9月底）的销售情况良好，达到了180亿美元，较2018年同期的166亿美元增长10％。根据这个增长速度，2019年的全年销售额将轻松超过240亿美元。

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销售排在最前的几种药物分别是Opdivo、Eliquis、Orencia、Sprycel、Yervoy和Empliciti，全部都处于增长势头中。BMS那款歪打正着所得到的纳武单抗Opdivo，虽然绝对销售额增长了10%，但在公司内部已经退到了销售亚军的位置，贡献了54亿美元的销售额。O药虽然不能在与默沙东K药的竞争中占上风，但于2014年获批之后，已经在11种肿瘤中拿下了19种适应症，销售一直不错。2018年，它的销售额为67亿美元，2019年的销售额估计为70多亿美元，未来也有可能达到100亿美元，跻身于全球前十大药物之列。为了向大家更好地展现这款战略性药物的情况，我们将其上市以后的销售数据附于下图。
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BMS的新晋冠军是同样误打误撞所收获的Eliquis，其25%的增速迅猛，贡献了59亿美元的销售额（只单算BMS的收入部分）。这是一款与辉瑞合作的药物，如果专利战能够获胜，相信两家公司还可以靠它更上一层楼。
Orencia是一种CD80和CD86的共刺激调节剂，用于治疗RA、牛皮癣和少年关节炎等自身免疫性疾病。它通过与该两靶点的结合而抑制T细胞活化，从而阻断了与CD28的相互作用。这款药以10%的增速，已经在第三季度斩获了22亿美元的销售额。
Sprycel是一种较老旧的BCR-ABL抑制剂，在拥挤的CML市场上，它表现相当出色，2019年前三季度与上一年同比增长了7%，销售额为16亿美元。
Yervoy这一款CTLA-4药物，前9个月的销售额为11亿美元。但仅仅获批用于黑色素瘤，销售肯定有限。BMS随之调整策略，尝试将O药和Yervoy结合起来以应对K药的竞争。如果Yervoy的毒性在PD1 + CTLA4的这一组合中得到调控，使组合疗效更佳，未来也许有机会在一些个别适应症上击败K药，成为针对默沙东的“复仇王子”。
Empliciti是一款获批用于多发性骨髓瘤的药物。它是一种免疫刺激抗体，针对SLAMF7这个糖蛋白靶点。2019年前三季度中，它的销售额比2018年同期增长了 48%，达到2.6亿美元。
下表为BMS的主要产品以及它们获批的适应症：
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药品管线
我们最后看看BMS药品管线中有哪些可圈可点之处，又有哪些可能成为明日之星。
在肿瘤管线方面，BMS有一长列O药与Yervoy的个别或联合开发计划，以及一长串的IO管线新药（LAG3、TIM3、TIGIT、ICOS、CD73，等等）。下图展现了BMS针对O药和Yervoy雄心壮志的临床研发计划：
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值得注意的是，BMS的Relatlimab（LAG3单抗）目前正与O药联用处于黑色素瘤的3期临床试验。之前几个IO药物在与PD1联用后都表现一般，LAG3能否与PD1产生协同作用，希望尽快有所分晓。
本来O药与Nektar公司的NKTR-214（一种IL-2异体药物）还有一连串联合开发计划，但2019年9月，Nektar公司发表了其1/2期临床试验的最新数据，评估了NKTR-214和O药在三阴性乳腺癌患者的组合治疗结果。遗憾的是，其总体响应率（ORR）只有13%（n=5/38）。这不仅使Nektar股价随之大跌，也让BMS的美梦落空。
再者，因为Yervoy的疗效一直受其药物毒性所阻碍，BMS目前正尝试用两种方法制造下一代的CTLA-4抗体。方法一是一种名为BMS-986218的CTLA-4前药（Prodrug），希望它主要在肿瘤内分解释放，从而降低其它身体器官的毒性。方法二是通过增强Yervoy的ADCC活性，让Treg细胞在肿瘤中尽快耗尽，从而增加疗效。目前BMS已经制造了能增加ADCC活性的二代产品，称为CTLA-4 NF， 该药是一种无基化Non-Fucosylated（NF）版本的Yervoy。我们拭目以待，看看这两款CTLA-4抗体的升极版能否为BMS带来新的IO武器。
除此以外，BMS还拥有一长串的肿瘤管线新药，其中Cabiralizumab（CSF1R抗体）和 BMS-813160（双 CCR2/5 拮抗剂），目前都处于2期临床开发阶段。而1期临床的肿瘤管线就更加多不胜数，其中包括溶瘤病毒、NLRP3激动剂、IL-8抗体（HuMaxIL8）、EP4拮抗剂和CXCR4抗体（Ulocuplumab）等等。下图为BMS丰富的肿瘤管线：
Fiona Yu专栏 | BMS能否东山再起，靠的是O药还是Celgene？ ​
在免疫管线方面，除Orencia外，BMS主要的新药是BMS-986165（TYK2抑制剂），目前在银屑病和其他自体免疫疾病的开发上分别处于临床3期和2期。TYK2抑制剂是通过抑制STAT通路而导致IL-12和IL-23下降，该药对Tyk2有很强的的抑制活性，对JAK2的选择性也超过其它现有的JAK抑制剂。2018年9月，BMS公布了它在银屑病上的一项2期临床数据，试验不单达到了主要终点，而且高剂量组的有效性可媲美强生的尤特克单抗（Ustekinumab），而副作用则和安慰剂相当。基于这样优秀的表现，市场对该药寄望颇深。
有趣的是，辉瑞公司也有一个名为PF-06700841的TYK2药物，目前处于2期临床，未来势必与BMS展开激烈竞争。其实Celgene通过之前与Nimbus公司的合作，也拥有一个TYK2抑制剂，不过只处于临床前的开发阶段，未来可能会成为BMS-986165的后备药物。
BMS还有两个BTK管线新药。一个处于2期临床阶段，另一个处于1期临床，BMS称后者为 “BTK Max”，可能有更高的亲和力和药效。
自身免疫疾病方面，BMS也有一大批管线新药，其中包括TLR 7/8拮抗剂、S1P1激动剂以及RORγT抑制剂等等。
纤维化疾病是BMS的另一卖点，有一种名为Pegbelfermin（BMS-986036）的管线新药，是一种长效的Pegylated人类纤维细胞生长因子21（FGF21）的analogue药物，目前正处于治疗NASH的2期临床开发中。近来NASH的新药研发屡屡传来失败的消息，也许这种FGF-21的药理学机制能够带来突破。BMS另有一款HSP47 siRNA正处于肝纤维化疾病的2期临床开发，也有一种LPA1拮抗剂处于一般纤维化疾病的1 期临床。
随着Eliquis抗凝血剂的销售成功，BMS将更多的宝押了在心血管疾病药物上。 Eliquis是Factor X-a因子抑制剂，BMS便食髓知味地再开发一种名为Factor XI-a的因子抑制剂，目前处于2期临床。除了抗凝血剂，BMS目前在心力衰竭上还有三个管线资产处于2期临床：一款FPR-2激动剂、一款APJ激动剂和最后一款名为BMS-986231的氮氧化物供体（HNO Donor）化合物。HNO Donor的药理颇新，当暴露于血液的中性pH环境时，该药能分解并提供HNO。HNO通过与靶点蛋白上的特定硫酸盐上的直接相互作用，能增强心脏正性肌力与外周血管扩张，使心力衰竭患者获益。
下图为BMS的众多其它管线新药：
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关于Celgene的药品管线，之前已经另外行文作过分析，本文不再重复。关于两家公司合并后的联合新管线，由于这场新婚才刚刚开始，目前仍未正式对外公布。一些重复的管线，很有可能会被卖掉或叫停。不过，在刚结束的ASH大会后，BMS还是稍为介绍了一下其在IO领域以外的未来重点开发新药。下表为其中主要信息，看来CAR-T会是重点之一。
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结语与启思
在文章结束时，我想问问大家，专利断崖究竟是好事还是坏事？
从药企一方而言，当然不是好事。很多人可能以为生物科技公司单凭一款好药就可以持续赚取巨额财富，事实并非如此。看过了一家家制药巨头你方唱罢我登场的大起大落，不由让人感慨，它们都是在专利断崖的刀锋上行走，在火焰般跳动的销售曲线上奔跑。对于任何一家有责任感的持续经营性药企，专利断崖是逃避不了的宿命。
可惜的是，在制药行业中，近年来投入研发的资金越来越多，但能收获的创新大药却越来越少。获得一款重磅药，或者一款辉煌的药王，不是公司的短期努力就可达成的，其中有有很大的运气成份，就好像当年BMS获得了紫杉醇的商业开发权，现在又误打误撞地得到了O药和Eliquis。听过了很多药王的故事，再看看销售榜单就仿佛在看一张六合彩的中奖名单。今年花落是它家，明年花落是哪家？而每一次当它们的专利过期时，总是引发极大的销售下滑。对那些波动较大的药企，不仅许多人会在它的股票上损失惨重，许多高管将“引咎”辞职，甚至大规模的裁员也在所难免。
对于病患，专利到期却是一件大好事。那些每年可以卖几十亿到几百亿美元的“重磅大药”，任何一款都售价昂贵。不幸患上这些疾病的病人，如果没有医疗保险的支持，很快就会被它们吸光所有家财，有些甚至倾家荡产。相反，如果专利保护期结束，仿制药进入市场以效率和成本来竞争，药价就将大大降低。无论是一个国家，还是整个人类社会，可以分配到医疗方面的资源总是有限的，如果被这些被专利保护着的大药企拿走得越多，能够分配留给其它药品的资源肯定越少。
两者之间的矛盾似乎难以调和。如果替药企考虑多一些，专利保护就是好事，这样它们可以通过高定价获得高利润，从而有足够的动能来激励新药的研发，攻克各种顽疾。如果替病患考虑多一些，专利保护就害苦了许多因药致贫的许多家庭。两者兼顾，何其之难？真是世间安得两全法，不负如来不负卿。您对20年的专利保护期是如何看待的呢？是太多还是远远不够？
关于BMS的故事，洋洋洒洒就写到这里。如同任何一家百年老店，多少次它在风浪中搏击，多少次它在辉煌中迷失。它用充满了错综复杂转折点的历史，证明了世界上从来没有随随便便的成功，也证明了在竞争如火如荼的商业竞争中，只要稍一懈怠、稍一看错方向，就可能溃败千里。百年之后，一代一代的BMS人早已经消失于时间的流逝中，它也用世界制药巨头的身份回答了一个又一个“生存还是灭亡”的问题。
如今的BMS手握风头正劲的O药，又吃下了体量极大的Celgene，正在努力地重拾当年的雄威。目前O药还有20多个临床试验在进行中，如果结合它自家的Yervoy或其它IO管线药物，从而释放出更好的疗效，依然有在个别适应症上击败K药的可能。尽管Celgene是在自身难保的情况下才被BMS并购，但合并之后，通过卖掉重复的资产和前景不明的管线来重整资源，就能回收更多的现金。同时，裁掉不必要的部门又可以降低大量的人力资源成本。有了这些红利，BMS就可以将更多的资源和人才集中在更有前景的新药管线上，从而让公司走进光明的未来。
您所在的公司，有过什么样的来时路？目前是什么样的状况？如果您是创业者，如何在每一个危机重重又惊心动魄的发展节点上鼓励自己和振奋团队？如果您是公司的掌舵人，如何在市场格局中明智地定位自己的未来，并带领着团队为目标去云集必要的资源？如果您是公司的员工，如何发挥自己在团队中的光与热，以支持好公司的总目标？
欢迎您在留言区与我们互动，您的文字将点亮本文所带来的商业思考。谢谢！
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参考文献

1.http://www.diabetesincontrol.com/dr-john-engs-research-found-that-the-saliva-of-the-gila-monster-contains-a-hormone-that-treats-diabetes-better-than-any-other-medicine/

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17.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928588

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