专栏 | 控制策略：QbD中保证药品质量的直接武器

原文始发于微信公众号（药时代）：专栏 | 控制策略：QbD中保证药品质量的直接武器

专栏 | 控制策略：QbD中保证药品质量的直接武器

傅金平

华东理工大学硕士，毕业于华东理工大学药学院。加入博腾前，曾在卡乐康（Colorcon）公司任职，主要从事于口服固体制剂方向，在多颗粒给药系统/缓控释/肠溶制剂领域有一定的项目经验。

引言

在现代制药行业中，药品研发人员对QbD的实施已逐渐深入人心。QbD理念中，将质量控制的重心前移至研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的CMAs和CPPs、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立并维持产品的受控状态以及促进产品质量持续改进的控制策略，以保证产品的质量恒定。前期文章我们提到，实施QbD的目的是建立一种可以在一定范围内调节输入变量来保证产品质量稳定性的生产工艺，而建立控制策略便是保证这种生产工艺能够持续生产出符合质量要求的产品的最直接武器。

QbD的关键要素包括QTPP、CQAs、CMAs、CPPs、设计空间和控制策略等，在讨论设计空间的话题中我们介绍到，尽管设计空间和实时放行检验是QbD的重要概念，但基于QbD的工艺设计并非一定要建立设计空间或使用实时放行检验。然而，建立产品控制策略，是保证产品质量符合目标产品质量属性要求的必要途径（其不限于QbD中），控制策略是针对所有产品的要求，如果设计空间被建立并批准应用，控制策略就为其提供了一种机制，可以确保生产工艺保持在设计空间所界定的范围内。

如果没有适当的控制策略，没有适当的监测和趋势分析，就有可能无法在常规基础上提供高质量的产品，并且可能无法满足监管要求，以及缺乏对技术问题作出快速反应的能力。通过实施良好的控制策略，我们不仅将始终如一地为患者提供高质量的产品，而且还将减少浪费和缺陷（支持我们实现零浪费/零缺陷目标）。考虑到单独介绍控制策略的文章较少，因此，承接设计空间的建立流程一文，本文将围绕QbD重点讨论控制策略的建立过程。

什么是控制策略

ICH Q8对控制策略定义为“根据当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制”。这些控制可包括与原料药以及药品制剂的材料和组分相关的参数和属性、设施和设备运行条件、工艺规程、过程控制、标准操作流程、成品质量标准以及相关的监测和控制方法和频率。

具体来说，一个控制策略可以包括，但不限于以下内容：

物料属性（如原料药、辅料、直接接触药品的包装材料）的控制，以其对工艺性能或产品质量的影响为基础；
中间体和（或）产品质量标准；
对下游操作或成品质量有影响的单元操作（如干燥对降解的影响、粒径分布对溶解性的影响）的控制；
替代成品检验的过程控制或实时放行检验（如生产过程中对CQAs的测量和控制）；
确认多变量预测模型的监控程序（如定期的全面产品检测）。

控制策略中可包括不同的要素：例如，控制策略的一个要素可以依赖于成品检验，另一个要素可以依赖于实时放行检验。此外，控制策略与研发方式（如使用最低限度方法或QbD方法）无关。换言之，控制策略是申请者为确保产品质量而建立的各种控制措施，对遵循最低限度方法研发的产品而言，控制策略通常是由经验得出，并且通常更依赖于离散的取样和最终产品检验；在QbD条件下，控制策略来源于对系统科学的运用和基于风险的方法，检验、监测或控制通常会前移至生产过程中并且执行在线检验。

如何建立控制策略

在QbD理念中，产品的质量不是靠最终的检测来实现的，而是通过工艺设计出来的，这就要我们在生产过程中对工艺过程进行“实时质量保证”，保证工艺的每个步骤的输出都符合质量要求。要实现“实时质量保证”，就必须在工艺开发的过程中确定关键工艺参数，并充分理解关键工艺参数的形成及其与产品关键质量属性的关系，即关键工艺参数是如何影响产品关键质量属性的。这样在大生产时，只要对关键工艺参数进行实时的监测和控制，保证关键工艺参数是合格的，辅以对iCOAs的监控，就能保证最终产品质量达到要求。这就是QbD理念中“初始控制策略”的建立过程，其关键是确定CMAs、CPPs与CQAs并找出它们之间的关系，从而建立相应的控制措施。

整个产品控制策略的建立流程：

专栏 | 控制策略：QbD中保证药品质量的直接武器

步骤1 – 可参见《专栏 | “大话”技术风险评价（TRA）（上）》、《专栏 | “大话”技术风险评价（TRA）（下）》，本文不再概述；

步骤2 – 制定初始控制策略（PCS）

此步骤的目的是根据从工艺设计阶段对开发的工艺和产品理解，制定初始控制策略文件；
应在控制策略文件中详细说明确定CQAs和CPPs的科学依据，及工艺参数和输入材料属性所需的控制细节；
文件中应包括控制策略的代表性摘要，商业化生产可使用“斑点图”（见下图）作为控制策略的标准图示摘要，其囊括了CMAs、CPPs和CQAs及它们之间的关系，并引出其相应的控制措施；

其过程为：根据工艺设计阶段的输出（CPPs/CQAs/风险评估输出等）和设计选择手册、现有设备知识及其控制/程序和控制策略文件模板，确定建立控制策略所需要素（包括人、机、料、法、环），建立可提供满足所需质量产品（由CQAs和其他生产要求所确定）的操作范围，起草控制策略文件；
PCS是通过在工艺设计阶段研究和临床试验计划中产品开发而建立的，随着我们对产品/工艺理解的加深，PCS在产品的开发和生命周期中不断发展；

步骤3 – 建立数据收集和趋势分析计划

此步骤的目的在于确定取样要求和数据趋势分析计划，以评估工艺和产品质量的持续控制；
计划应包括两种不同类型的活动：批内控制（即批内是否均一，是否符合规范，是否适合放行？）与批间性能监控；
数据收集和趋势分析计划必须说明样本量和数据收集频率，以指示正在进行的批内和批间控制；
具体过程为：根据拟定的控制策略（步骤2）、产品性能评估指导文件（或QC部门拟议的质量研究方案）、取样计划、执行计划的可用基础设施/资源（可考虑手动数据输入系统/自动数据系统）、统计上确定的样本量（也可直接确定），评估取样要求的可行性，评估数据收集/趋势分析/取样计划与满足要求的、经验证的分析方法的可行性，确定所需的监测频率，确定数据收集阶段所需重复测量的数量，确定触发统计过程控制限值时需要采取的措施，确定并设置基础设施/资源，以根据计划执行数据生成和监测，最后得到数据监测计划；

步骤4 – 实施并验证控制策略

此步骤的目的在于通过预先批准的工艺验证（PQ）来实施和验证控制策略；
此步骤的另一个目的是将初始PCS应用到有效的控制中，即在生产车间明确遵循这些控制，并让产品负责人可通过离线审查来监测产品性能；
应以最大限度地保证关键工艺参数保持在可接受的范围内并对其进行控制，从而产生一致的产品质量；在操作时尽可能实时控制这些参数，以便对过程中的漂移做出快速响应；
具体过程为：根据拟定的控制策略、技术风险报告（可参见《专栏 | “大话”技术风险评价（TRA）（上）》、《专栏 | “大话”技术风险评价（TRA）（下）》）、数据趋势分析计划、验证计划和验证方案，按照验证计划/方案（以及控制策略）中规定的批次进行生产，并审查数据和验收标准，实施控制策略的所有措施，评估PCS的执行情况，确定有效实施的风险和应对这些风险的措施，最终获得在生产车间已有效转化为清晰指令的稳健控制策略，并对PCS进行全面审查，找出差距并采取措施弥补差距；

步骤5 – 验证控制策略的适用性

在此阶段，产品已进入商业化生产阶段，此步骤的目的是确认控制策略的持续适用性，进而改进控制策略，在此阶段对工艺/产品性能有任何新的理解均可作为参考；
基于常规过程数据（CPPs和CQAs）、质量性能数据和不断加深的工艺理解，可对控制策略、数据趋势计划和批处理文件进行改进，从而确保过程规范得到持续维护；
具体过程为：根据步骤4中确定的控制策略、可供审查的CPPs/CQAs数据（从生产到目前为止的批次）、初始商业批取样/检测/趋势分析计划，确定并实施日常过程数据审查流程，审查工艺/产品数据，确定工艺漂移，审查控制策略的持续适用性，制定验证任何拟议的变更的计划/方案（如取样计划变更），基于对过程的进一步理解改进控制策略（包括取样/检测/数据趋势计划），最终获得更新后的控制策略文件；

步骤6 – 审查、重复TRA和更新控制策略（按需）

作为最低要求，应至少每年审查一次TRA和控制策略，以深入了解与变更相关的潜在风险，并获得潜在因果关系；
具体过程为：根据控制策略审查诱因、当前TRA和PCS文件，全面审查TRA文件和当前PCS，如有需要，更新PCS，以反映审查/TRA的结果，如果PCS需要更新，则应将其告知生产人员，并培训其遵循实施步骤，最终获得更新了的PCS和TRA文件，并实施PCS，在PCS/TRA文件中反映出产品/工艺的重大变更。

小结

控制策略是保证产品质量符合目标产品质量属性要求而计划进行的一系列控制。围绕QbD建立控制策略可能会使企业在工艺研发阶段投入更多的精力和资金，其目的是在研究中形成建立“设计空间”所需的科学基础，并从中找出存在于物料和生产工艺中的一系列变量并加以控制。但采用QbD后，产品的一次合格率较传统方法有明显提高，从长期来看，实施QbD条件下的控制策略不仅可以完善药品申报的科学性、系统性、完整性和可靠性，还能有效地增加商业化供应时药品的合格率和质量稳定性，减少药品生产的质量风险，从而降低生产成本，缩短投资回报时间。与此同时，也为产品生命周期管理建立了坚实的基础，形成企业独有的知识管理和大数据管理模式。

– END –

推荐阅读