新一代全球「最畅销」小分子药之争，暂时没结果，因为两个药的试验全失败了…

西班牙巴塞罗那，正在举行2022年的欧洲心脏病学年会，在这场为期四天的大型学术盛会上，有两场报告受到了很多人的期待与关注——分别是BMS/强生的milvexian（以下简称：M药）与拜耳的asundexian（以下简称：A药）进行的二期临床研究结果。

这两款均为凝血因子XIa抑制剂，是新一代的小分子口服抗凝药。

尽管大分子药物近年来飞速发展，市场不断扩大，但小分子药也并非不受待见，在某些疾病领域如慢性病里，其方便、便宜的属性仍旧是患者最看重的，因此也不断有制药巨头在小分子药领域加码，迭代更新。

辉瑞的Paxlovid乘着新冠的东风一跃而起，有望成为今年最畅销的小分子药物，甚至在疫苗滞销的情况下，有望冲击最畅销的药物。

但新冠流行病终会过去，真正的“小分子药王”，在去年销售额达到128亿美元的来那度胺专利即将到期的情况下，最有希望的还得属口服抗凝药。

毕竟2021年最畅销的两款口服抗凝药阿哌沙班与利伐沙班，加起来的销售额达到了177亿美元。

而这两款药物同属口服FXa抑制剂，是同一代抗凝药，注定“划江而治，共分天下”。在这种情况下，谁能开发出新一代的口服抗凝药，无疑更有希望“实现一统”，拿下这近200亿美元的大市场。

试验双双失败，但是问题不大

遗憾的是，两款新一代抗凝药M药和A药的二期试验均没有达到复合终点，而且数据上也不是很好看。

部分试验终点数据

M药的数据略好一些，50mg和100mg bid（每日两次）组患者的主要疗效终点发生率在数值上较低，但无明显的剂量反应关系；A药更尴尬一点，与安慰剂相比，并不能降低隐匿性脑梗死或复发性症状性缺血性卒中的复合事件终点，且主要疗效结局无剂量依赖关系。

不过这并不意味着两款药物就没机会了。

在慢性病领域，复合终点的使用比肿瘤领域要多一些，因为疾病进展比较慢，使用OS这样的硬终点可能要等10年才会出结果；同时慢病试验对于样本量的需求也更大，与肿瘤领域数百人规模的三期临床试验相比，慢病试验里千人入组只是“起步价”，大型三期临床研究有上万样本量的比比皆是。

通过将多种临床事件：如卒中、心梗、心衰进展、出血性/缺血性事件进行组合，得到复合终点，增加事件发生率，不仅可以减少试验时间，更能大大减少样本量。

不过随之而来的就是风险增加，有可能药物在某些事件上数据较好，但另一些事件上表现较差，复合终点里事件数越多，试验失败的风险就越大，对于数据分析的要求就更高。

如果把新药研发比作高考的话，达到了复合终点，全方位吊打对照组，大概就意味着获得了“名校预录取”的资格，而没有到达复合终点就只能继续寻找机会，看看具体在哪个终点上改善较好，再做单一终点试验，继续拼“高考成绩”。

二次分析，各有亮点

在复合终点失败后，压力来到了分析师这里，好在两款药物都有一些亮点，主要来自缺血性卒中事件人群。

先看M药。

几乎所有剂量都在数值上均降低了缺血性卒中风险（除外隐匿性卒中），与安慰剂相比，20-100 mg每日两次组患者显示出近30%的相对风险降低，200mg有抬头趋势，但是整体安全性良好。

缺血性卒中风险：安慰剂组5.5%，25mg/qd组4.6%，25mg/bid组3.8%，50mg/bid组4.0%、100mg/bid组3.5%、200mg/bid组7.7%。

再看A药。

二次分析显示，与安慰剂相比，50mg组患者的复发性症状性缺血性卒中和TIA风险明显降低，且在颅内或颅外动脉粥样硬化性斑块患者的降低幅度最大：

复发性症状性缺血性卒中或TIA：安慰剂组8.3%、10mg组7.7%、20mg组6.2%和50mg5.4%。

从临床结果上来看，相较于安慰剂组，两款药物都在某一剂量组展现了最大的卒中事件相对风险降低，并且降幅都超过了30%，均展示出了一定的治疗前景。

也因此，双方均表示要在卒中人群进行三期临床试验，进一步探究。

双方在这一回合里战成了平手。

总结

BMS与拜耳在口服抗凝药领域是老对手了，阿哌沙班和利伐沙班就分别来自两家。

拜耳的利伐沙班在2008年上市，提前了阿哌沙班三年，一度占据着市场优势。但是阿哌沙班上市后，凭借着更好的临床数据与安全性，加上辉瑞的营销加持，一路高歌猛进，最终在2018你那实现了对利伐沙班的反超，完成了后发制人。

从历史上来看，这样抢占“后发优势”的药品不在少数，辉瑞手中曾经的王牌产品立普妥（阿托伐他汀），就是默沙东FIC药物舒降之（辛伐他汀）的同类产品，在经过了迭代更新后，立普妥拥有更强的降脂效果，最终抢占了更多的市场份额，蝉联多年“药王”宝座，甚至成为第一个累计销售额过千亿美元的药物。

这对我们认可的“先发优势”概念似乎是一种冲击，实际上先发、后发各有利弊。从市场端看，先发者具有市场独占的机会，能抢占最优质的的病人群体，获得第一波医生的品牌认可度。

但后发者有更充裕的时间研发药物，对药物分子进行更进一步的改良，从研发端来看，研发时间越长越可能产出的更优质的产品。而且，先发者建立的用药场景，传递的医学观念，可以直接被后发者利用，在前期可以获得更快速的销量增长。

当然，后发制胜的前提是，研发能力真的能支撑产出更优质的产品，做出了Me-better的药。

换句话说，这多出来的答题时间，你得拿来检查出更多的错误，而不是等人交好卷了，直接抄抄改改。

参考资料：

https://endpts.com/esc22-bms-jjs-milvexian-flops-on-composite-endpoint-but-duo-to-push-drug-forward-with-signs-of-secondary-stroke-prevention-and-flat-bleeding-curve/
https://endpts.com/esc22-bayers-factor-xia-inhibitor-misses-efficacy-marks-in-2-phii-studies-but-drug-will-enter-phiii-on-subgroup-bleeding-analyses/
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