蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)是近几年比较火的一门研究领域,因可靶向不可成药靶点等优点而备受重视,但是它也有分子量大,口服生物利用度低等缺点。 PROTACs常用的E3连接酶是VHL和CRBN,但是它们各自有局限性,如对于VHL低表达的肿瘤基于VHL的PROTACs可能达不到理想的效果,因此发掘新型E3连接酶很有必要。NSD2是一种组蛋白甲基化酶,它的异常表达与很多肿瘤相关,是一个很好的肿瘤靶点。此前,金坚教授课题组报道了基于CRBN的NSD2降解剂MS159,随后Cheryl H. Arrowsmith和Lindsey I. James教授报道了新型的NSD2降解剂UNC8153。为了探索UNC8153这一类型的降解机理,Cheryl H. Arrowsmith和Lindsey I. James教授继续报道了第二代 NSD2 降解剂UNC8732并发现它是通过招募新型E3泛素连接酶FBXO22来实现降解的,为PROTACs的发展提供更多可能性。PROTACs的局限性靶向蛋白质降解(TPD)是一种基于邻近性的药理学策略,利用泛素-蛋白酶体降解目标蛋白。PROTACs是一种异双功能小分子,由目标蛋白(POI)的配体、E3 泛素连接酶配体,例如 von Hippel−Lindau(VHL)或cereblon (CRBN)和用于连接两个配体的连接链。PROTACs诱导 POI−PROTAC−E3泛素连接酶形成三元复合物,导致目标蛋白被多泛素化,进而被蛋白酶体所降解[1]。
2022年,金坚教授团队和北卡罗莱纳大学教堂山分校王刚(Dr. G. Greg Wang)团队合作在Journal of Medicinal Chemistry 杂志上发表研究论文,得到了首例能够选择性降解NSD2的PROTAC分子MS159。此外,MS159还可以降解造血转录因子IKZF1/3,对GSPT1不起作用[4]。2023年加拿大结构基因组学协会多伦多实验室的首席科学家Cheryl H. Arrowsmith教授和北卡罗来纳大学教堂山分校埃舍曼药学院的Lindsey I. James教授。在JACS上发表文章设计了新型高选择性的NSD2靶向降解物UNC8153(图2)[5]。
小结这篇文章发现了通过招募FBXO22得到了NSD2 的高效降解剂。由此可见,FBXO22确实能够降解核蛋白如NSD2。而且FBXO22 在大多数细胞类型中表达,它是一种有前途的 E3 连接酶,可在 TPD 中广泛使用。除此之外,FBXO22它也被证明与正常组织相比,在人类各种类型的肿瘤组织中表达升高,进一步支持该 TPD 策略在肿瘤学中的应用。因此,这种新颖的 FBXO22 依赖的 TPD 策略有很大的潜力,可以来拓宽TPD治疗方法的范围。参考资料:1. Brandon Dale, Meng Cheng, Kwang-Su Park, H. ümit Kaniskan,Yue Xiong and Jian Jin, Advancing targeted proteindegradation for cancer therapy, Nature Reviews Cancer volume 21, pages638–654 (2021)2. Liu, Y.; Yang, J.; Wang, T.; Luo, M.; Chen, Y.; Chen, C.; Ronai, Z. e.; Zhou, Y.; Ruppin, E.; Han, L., Expanding PROTACtable genome universe of E3 ligases. Nature Communications 2023, 14 (1), 65093. Jacob D Jaffe et.al, Global chromatin profiling reveals NSD2 mutations in pediatric acute lymphoblastic leukemia, Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1386-91.4. Meng, F.; Xu, C.; Park, K.-S.; Kaniskan, H. Ü.; Wang, G. G.; Jin, J., Discovery of a First-in-Class Degrader for Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 2 (NSD2) and Ikaros/Aiolos. Journal of Medicinal Chemistry 2022, 65 (15), 10611-10625.5. Hanley, R. P.; Nie, D. Y.; Tabor, J. R.; Li, F.; Sobh, A.; Xu, C.; Barker, N. K.; Dilworth, D.; Hajian, T.; Gibson, E.; Szewczyk, M. M.; Brown, P. J.; Barsyte-Lovejoy, D.; Herring, L. E.; Wang, G. G.; Licht, J. D.; Vedadi, M.; Arrowsmith, C. H.; James, L. I., Discovery of a Potent and Selective Targeted NSD2 Degrader for the Reduction of H3K36me2. Journal of the American Chemical Society 2023, 145 (14), 8176-8188.6. Nie, D. Y.; Tabor, J. R.; Li, J.; Kutera, M.; St-Germain, J.; Hanley, R. P.; Wolf, E.; Paulakonis, E.; Kenney, T. M. G.; Duan, S.; Shrestha, S.; Owens, D. D. G.; Pon, A.; Szewczyk, M.; Lamberto, A. J.; Menes, M.; Li, F.; Barsyte-Lovejoy, D.; Brown, N. G.; Barsotti, A. M.; Stamford, A. W.; Collins, J. L.; Wilson, D. J.; Raught, B.; Licht, J. D.; James, L. I.; Arrowsmith, C. H., Recruitment of FBXO22 for Targeted Degradation of NSD2. bioRxiv 2023, 2023.11.01.564830.