01
「救世福音」变「降世魔星」
尽管早在上世纪中叶，人类就已经合成出了第一款分子胶降解剂沙利度胺（Thalidomide），这一化合物具有止吐作用，被包装为孕妇止吐药推向市场。但人们对这种药物及其作用机理知之甚少，直到药品上市七年之后，人们才确认该药物有强烈的致畸作用，上万名儿童因沙利度胺罹患不同程度的畸形，许多患儿一出生就没有四肢，也就是得了“海豹症”。该事件也成为了人类有史以来最大的人为医疗灾难，即“反应停”事件。
随着学界对沙利度胺的研究不断深入，就沙利度胺致畸原因也陆续推出了多个假说（彼时，人们还不知道泛素是怎么介导蛋白质降解的）。无论是哪一种假说，都提到了沙利度胺的“手性”。沙利度胺的分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种对映异构体，其中R-沙利度胺能起到中枢镇静作用，S-沙利度胺却具有强烈的致畸性。
02
「降世魔星」再变福音
不过沙利度胺并没有因为致畸风险就此从医学领域消失，虽然不能再作为孕妇止吐药，但在可以容忍致畸风险的危重症领域，比如麻风病、多发性骨髓瘤等，还在发挥作用。
2005年，Celgene基于沙利度胺开发出的来那度胺（Lenalidomide）成功通过FDA批准在美上市，应用于骨髓增生综合征治疗，并在后续被批准用于其它多种淋巴瘤、骨髓瘤治疗。
2013年，Celgene用于治疗多发性骨髓瘤的第三代来那度胺类似物泊马度胺（Pomalidomide）闯关成功，彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗格局。
这几种药是怎么发挥作用，又怎么引发畸形风险的呢？
这就要说到人体中天然存在的一种消灭其它蛋白质的蛋白质——蛋白酶体，这些蛋白酶体会降解“路过的”被打上特定标签的蛋白质。在正常情况下，只有老化、受损的蛋白质会被打上标签，这个特定的标签，就是泛素。那么泛素这个标签是怎么沾到蛋白质上面的呢？是因为有另一种叫作E3（泛素）连接酶的蛋白在不断把泛素贴到蛋白质上。
S-沙利度胺会把E3连接酶和某些原本不会也不需要“粘”上泛素的蛋白质结合在一起，导致这些蛋白质被蛋白酶体错误的降解。其中就有一种叫做SALL4的转录因子，这个转录因子是一种调控基因复制的蛋白质，它被降解后导致了人体细胞无法正常的分裂与发育，胎儿无法长出肢体。
但是我们必须要明确，沙利度胺乃至后续来那度胺、泊马渡胺的研发具有随机性，并没有一个明确的基础科学技术进行引导，人类发现以上路径已经是“反应停事件”发生60年之后。2004年，“泛素介导蛋白质降解原理”获得诺贝尔化学奖；2014年，学界明确了沙利度胺及其衍生物的药理；直到2018年，学界才发现沙里度胺用这种方式影响的是SALL4转录因子。
03
一篇文，让三家药企抢着为我埋单
不得不说，这一技术的前景实在太强，诱惑力实在巨大。哪怕Proxygen距离实际成果转化可能还有几年的距离，暂时还没有进入临床前研究的具体产品，都已经让大药企们青睐有加。
无论海内外，分子胶降解剂领域都在千帆竞发，百舸争流，各大MNC都在积极地自主、合作布局这一领域。少数产品已经闯入临床阶段，或许再给一段时间，我们就能看到这项全新技术为医学事业带来的巨大突破。
封面图来源：pixabay
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