补体抑制剂迎来最强竞争者

补体系统是机体固有免疫系统的一部分，在吞噬异源物、清除免疫复合物和凋亡细胞以及参与获得性免疫等方面起着重要的作用。而补体系统的异常与感染、自身免疫系统疾病、肿瘤等多种疾病密切相关。近年来随着对补体系统的深入研究和分子生物学技术的不断发展，补体系统药物的开发和商业交易在生物制药行业逐渐活跃起来。

最强竞争者来了

Alexion公司凭借2007年上市的补体C5单抗药物Soliris（依库珠单抗）和2019年上市的长效C5单抗Ultomiris（ravulizumab），奠定了其在补体药物领域的领导者地位。这2款药物都可用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），且在2019年为Alexion公司带来了近40亿美元的收入。

但是Alexion很快也将面临竞争对手最激烈的挑战：今年1月7日，靶向C3疗法的领导者Apellis制药公司宣布其补体C3抑制剂pegcetacoplan（APL-2）在一项治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的头对头Ⅲ期PEGASUS研究中击败Soliris，是目前唯一一个比Soliris显示出改善患者血红蛋白优势的在研药物。

Pegcetacoplan是一种研究性的靶向C3抑制剂，旨在调节过度的补体激活。Apellis正在进行多项临床研究中评估pegcetacoplan，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症，地理性萎缩（GA），冷凝集素病（CAD）和C3肾小球病（C3G）。pegcetacoplan用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症和地理性萎缩被美国食品和药物管理局（FDA）授予“快速通道审评”称号。

补体抑制剂迎来最强竞争者

图 pegcetacoplan（APL-2）作用机制

今年9月15日，Apellis宣布，pegcetacoplan用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症，已向FDA提交了新药上市申请（NDA）和欧洲药品管理局（EMA）提交市场许可申请（MAA）。

10月27日，Apellis还和瑞典Sobi公司就pegcetacoplan达成全球联合开发和美国以外商业化合作伙伴关系。Sobi将在未来四年内向Apellis支付2.5亿美元的预付款，并在承诺的开发费用中支付8000万美元，在监管和商业里程碑方面最高支付9.15亿美元，以及两位数的特许权使用费。

Apellis和Sobi计划在血液学，肾脏病学和神经病学的五个平行注册计划中共同推进pececetacoplan全身性用药的临床开发。这些项目包括针对冷凝集素疾病和造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（HSCT-TMA）的新注册计划，这两项计划均有望在2021年开始。通过集中控制补体激活，pegcetacoplan有望成为一款几种罕见疾病中的变革性新疗法，如今患者几乎没有或没有任何治疗选择。

需要指出的是：Apellis和Sobi的交易中，Apellis保留了pegcetacoplan在美国的商业化权利以及在玻璃体内注射pegcetacoplan（APL-2）项目的全球商业化权利，Apellis正在两项完全注册的地理性萎缩Ⅲ期研究对其进行评估。根据EvaluatePharma预测，APL-2（主要适应症是地理性萎缩）预计将在2026年达到14亿美元，而全身用药2026年预测为6.41亿美元。APL-2用于地理萎缩关键的Derby和Oaks研究将在明年底公布。

好消息接憧而至，11月16日，FDA接受并授予pegcetacoplan用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的新药上市申请的优先审评认定，《处方药使用者费用法案》（PDUFA）的目标行动日期是2021年5月14日。

11月19日，Apellis和Sobi宣布，一项名为MERIDIAN评估pegcetacoplan在约200名散发性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）成年人中的疗效和安全性的Ⅱ期研究（APL2-ALS-206）中，第一名患者已开始接受了pegcetacoplan治疗。

而Alexion于今年1月14日已经启动一项关键性Ⅲ期研究来评估Ultomiris（ravulizumab）用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗。

打响并购交易战

早在Apellis和Sobi就补体抑制剂达成“重磅”交易之前，该领域的并购活动就显得异常活跃。

Alexion也在通过收购不断加强其在补体抑制剂领域的实力：2018年11月，Alexion以9.3亿美元的价格收购了Achillion。Achillion的研究重点是口服补体因子D抑制剂Danicopan的后期临床试验及商业化。Danicopan是一种小分子抑制剂，可用于治疗补体活化途径介导的罕见疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症和C3肾小球病（C3G）等，该药对多种补体系统疾病具有潜在治疗效果。

此前的2018年9月，Alexion还收购了Syntimmune达成最终协议。根据协议条款，Alexion将向Syntimmune支付4亿美元的预付款，以及潜在高达8亿美元的额外里程碑付款，总数额高达12亿美元。从而获得后者开发针对新生儿Fc受体（FcRn）的抗体治疗药物主要候选产品SYNT001（ALXN1830），该药是一种抑制FcRn与免疫球蛋白G（IgG）和IgG免疫复合物相互作用的人源化单克隆抗体，有望能改善多种由IgG介导的罕见病的治疗。

2019年4月，Alexion还和Affibody AB公司宣布合作开发ABY-039用于治疗罕见的免疫球蛋白G（IgG）介导的自身免疫性疾病。

2019年10月，优时比（UCB）公司宣布收购Ra制药公司，获得其专有的大环肽合成技术平台ExtremeDiversity。根据协议，双方将推进后者C5补体抑制剂zilucoplan在治疗重症肌无力（gMG）等罕见疾病方面的开发。zilucoplan是一种利用ExtremeDiversity平台开发的新型大环肽类C5补体抑制剂，目前正被开发用于治疗全身型重症肌无力以及其他基于补体介导的罕见疾病。此前，美国FDA已授予zilucoplan治疗重症肌无力的孤儿药资格。除此之外，Ra公司还在开发zilucoplan和zilucoplan（XR）缓释片，用于治疗免疫介导的坏死性肌病（IMNM），肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和其他高度未满足需求的补体介导性疾病。

补体抑制剂领域，其实主要是血液学，尤其是阵发性睡眠性血红蛋白尿症和重症肌无力的疾病，才是交易的主战场。Apellis和Sobi的交易中，Sobi显然也只对血液学，肾脏病学和神经病学应用感兴趣，Apellis认为这些适应症代表的人群是玻璃体内APL-2可能针对人群的三倍。

尽管如果补体抑制剂开始变得激烈，不过至少Apellis可以声称相对独特。pegcetacoplan机制的C3抑制作用项目相对较少。例如，C5抑制剂的项目有Soliris，Ultomiris和Ra的zilucoplan，但C3位于其上游，Apellis声称，尽管使用C5抑制剂治疗，但仍有多达70％的阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者出现低血红蛋白，这也就意味着未来Apellis在竞争中具有更大优势。

补体抑制剂迎来最强竞争者