除了β淀粉样蛋白外,微管结合蛋白(Tau 蛋白)也被认为是引起阿尔茨海默病病情发展的主要原因。Tau 蛋白假说认为,过度磷酸化的 Tau 蛋白会与其他 Tau 蛋白质配对结合,在神经细胞中形成神经纤维缠结,并引起导致阿尔茨海默病和认知功能下降的细胞功能障碍。也有研究表明,Tau 蛋白会引起神经元过度活跃,进而可能增加 Aβ的产生。此外,Tau 蛋白会伴随着功能相连的神经元向外扩散,也就是说,Tau 蛋白会在大脑中传播、感染和破坏神经细胞。针对这一假说,国际大厂也随之进行了药物开发,但也遭遇了失败。目前,渤健有三款针对 Tau 蛋白药物正在开发。BIIB092 是渤健与百时美施贵宝(BMS)共同研发的针对 Tau 蛋白 N 端片段(eTau)的抗体药物,通过中和 eTau 的毒性和减少 Tau 的扩散来控制阿尔茨海默病病情,目前该研究已经进入 II 期临床试验阶段。除了与礼来合作外,渤健还与 Ionis Pharmaceuticals 合作共同研发了 BIIB080,这是一种反义寡核苷酸(ASO),可减少 Tau 蛋白的产生及其在脑细胞中的积累,从而可能减慢疾病的进程,目前该研究处于 I 期临床试验阶段。此外,渤健还研发了 BIIB076,这同样是针对 Tau 的抗体药物,通过减少 Tau 在大脑中沉淀或缠结来控制病情,目前研究还处于 I 期临床试验阶段。
其他假说:多种因素与阿尔茨海默病有关
除了以上三种假说外,还有部分学者认为 DNA 损伤是阿尔茨海默病早期发病的原因之一。在生辉对麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology,MIT) Prof. Li-Huei Tsai 实验室的主要负责人、MIT Picower 学习与记忆研究所所长、董事蔡立慧教授的专访中,蔡立慧教授提到:“当脑神经还没有出现任何疾病症状之前,DNA 损伤就已经存在,因此我们估计 DNA 损伤与跟神经退化之间存在较大的关联。在 DNA 损伤修复过程产生的错配和误差会影响神经系统的功能。”此外,新生血管、牙周炎、抽烟、流感病毒、肺炎病毒等因素也被认为与阿尔茨海默病有关。新生血管假说认为血脑屏障功能减低可能和阿尔茨海默病有关。牙周炎假说认为发生牙周炎时螺旋体感染可能会参与阿尔茨海默病的病理机制。抽烟是阿尔茨海默病的显著危险因子,甚至有证据指出空气污染可能也是促进阿尔茨海默病发展。在 2020 年阿尔茨海默病协会国际会议上,德克萨斯大学(University of Texas)健康科学中心麦戈文医学院的 Albert Amran 及其团队研究人员发现,坚持每年注射流感疫苗的人患阿尔茨海默病的风险较低,75-84 岁的患者在 16 年内患阿尔茨海默病的风险降低了近 6%。杜克大学(Duke University)社会科学研究所老龄化生物统计学研究组 (BARU) 的副教授 Svetlana Ukraintseva 博士及其团队研究人员发现,65-75 岁之间的肺炎球菌疫苗接种可将患阿尔茨海默病的风险降低 25-30%。在接种肺炎疫苗的非风险基因携带者中,阿尔茨海默病的风险降低幅度最大(高达 40%)。而总部位于美国和新加坡的 Cerecin 公司则根据阿尔茨海默病特征之一葡萄糖代谢减退进行了药物研发。Tricaprilin 是该公司目前正在研发的一款中链甘油三酯高纯度口服制剂,通过诱导酮症来改善线粒体代谢,从而为大脑提供能量来源,缓解阿尔茨海默病患者的葡萄糖代谢减退情况。该研究目前处于 II 期临床试验阶段。2020 年 6 月,卫材内部研发的小分子药物 Lemborexant 进入美国市场,用于治疗失眠的成年患者。该药物是一种 Orexin(下丘脑泌素)受体拮抗剂,可抑制 orexin 神经传递。除了治疗失眠,卫材也正在扩大其适应症,其中就包括对阿尔茨海默病的治疗,目前该研究处于 II 期临床试验阶段。