北京时间2024年9月12日，国际旗舰学刊Annual Review of Pharmacology and Toxicology《药理学与毒理学年鉴》以“Review in Advance”形式在线发表了由王明伟讲座教授研究团队应邀撰写的题为“Weight Loss Blockbuster Development: A Role for Unimolecular Polypharmacology”的长篇综述（图1，第65卷，2025年1月在美国正式出版）。该文详尽追溯了多重激动剂是如何被巧妙地设计成为同时作用于胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR）和胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）等靶点的单分子药物，从而获得显著降糖减重疗效的发展历程，系统总结了相关基础研究和临床试验之概貌，深入剖析了相关不良反应和患者依从性等挑战，并综合概览了未来开发趋势与潜在突破点。此篇力作不仅深刻揭示了单分子多重药理学（Unimolecular polypharmacology）的广阔应用前景，更为创制肥胖症和2型糖尿病治疗新药提供了宝贵的启示。
图1. 论文首页标题
肥胖（Obesity）是一种复杂的慢性疾病，会显著增加包括2型糖尿病、心血管疾病、某些癌症和过早死亡等健康风险。据世界卫生组织报告，2022年全球成人肥胖患者约有8.9亿。GLP-1R激动剂是治疗肥胖症和2型糖尿病的重磅药物，被Science杂志列为2023年度十大科学突破之首1。目前共有8款GLP-1R激动剂药物获批上市，其中7个为GLP-1R单激动剂，尤以司美格鲁肽（Semaglutide）市场表现最为突出。2022年获批上市的替尔泊肽（Tirzepatide）除激活GLP-1R外，还同时激活血糖稳态调控中另一关键受体GIPR2。得益于其显著的降糖和减重疗效，替尔泊肽的销售额快速增长，2023年达到52亿美元，2024年前两季度已达67亿美元，成为历史上市场扩增最快的药物。除GLP-1R和GIPR外，GCGR具有调节糖脂和氨基酸代谢的重要功能。瑞他鲁肽（Retatrutide）是当下最受业界关注的GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂，具有惊人的减重效果3：每周12 毫克注射剂量在48周时能使肥胖受试者体重平均减轻24.2%。上述重磅药物产生的显著临床疗效反映出单分子多重药理学的巨大价值，即单个药物分子在激活GLP-1R的同时还激活其他受体如GIPR和（或）GCGR进而发挥协同效应，增强疗效、减轻不良反应。实际上，GLP-1R、GIPR和GCGR是维持人体血糖平衡的重要“调节器”。激活GLP-1R可促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、减少食欲，具有降低血糖和减轻体重等功效。GCGR主司肝脏糖、脂质和蛋白质代谢之调控，而GIPR在高血糖时增加胰岛素分泌，在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放，并在脂质代谢方面发挥作用。
该综述首先梳理了GLP-1R激动剂基础与临床研究中的里程碑事件（图2a）。2005年，首款GLP-1R激动剂艾塞那肽（Exenatide）获批治疗2型糖尿病；2014年，利拉鲁肽（Liraglutide）获批用于成人慢性体重管理。替尔泊肽在2018年被首次报道，分别于2022年5月和2023年11月获批治疗2型糖尿病和肥胖症。三重激动剂瑞他鲁肽则在2022年被首次公开，次年即进入Ⅲ期临床试验，展现出非常显著的治疗效果。随后，该文以GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂Peptide 20为例，介绍了从GLP-1R/GCGR双重激动剂Peptide 8出发，通过一系列序列迭代和化学修饰，最终获得高效价三重激动剂的历程（图2b）。动物实验证实，Peptide 20在减重和血糖控制上具有比单/双重激动剂更优的表现4。
该论文全面收集和整理了多重激动剂的临床研究概貌（图2c-e），涵盖10种GLP-1R/GCGR双重激动剂、7种GLP-1R/GIPR双重激动剂和2种GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂（以ClinicalTrials.gov发布结果为准）。除已获批治疗肥胖症与2型糖尿病外，多重激动剂的临床适应症还拓展到慢性肾病、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病等。同时，多重激动剂的分子作用机制也被清晰阐明，迄今共有7个多重激动剂的18个冷冻电镜结构被解析，其中16个由王明伟教授领衔的合作团队完成（图3）5-7。
该文章还系统汇总并对比了多重激动剂在降糖和减重上的临床疗效及其附加益处。在血糖控制方面，司美格鲁肽以每周1.0 毫克的剂量治疗30周后，2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）显著下降1.53%（临床试验SUSTAIN 1）和1.75%（临床试验SUSTAIN 5）。GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽（Mazdutide）治疗20周后，2型糖尿病病人的HbA1c降低了1.41%至1.67%。替尔泊肽展现出了更为强劲的降糖效果，每周一次的10 毫克和15 毫克剂量组在40周时分别使HbA1c较基线降低1.89%和2.07%，而安慰剂组则略有上升（0.04%）8。在一项替尔泊肽与司美格鲁肽的“头对头”的比较研究（SURPASS-2）中，替尔泊肽在降低2型糖尿病患者的HbA1c方面表现出不逊于甚至超越司美格鲁肽的疗效9。此外，三重激动剂瑞他鲁肽同样令人瞩目，II期临床试验中，每周一次的12毫克剂量组在24周时使2型糖尿病病人的HbA1c降低了2.02%10。在体重管理方面，每周一次2.4 毫克司美格鲁肽对肥症胖患者的减重效果大幅优于安慰剂组，在68周时治疗达12.4%（临床试验STEP 1）11，在104周时达到12.6%（临床试验STEP 5）12。玛仕度肽每周一次6 毫克治疗肥胖症患者24周，最高减重可达12.3%13。应用替尔泊肽治疗2型糖尿病患者（每周一次15 毫克）40周后体重下降13.1%9，对肥胖症患者治疗72周时减重更是高达20.9%。最为惊人的是三重激动剂瑞他鲁肽，其每周一次12 毫克的剂量在治疗2型糖尿病患者12周时即实现减重16.9%10，对肥胖症病人治疗48周后的减重幅度更是攀升至24.2%3，创下了药物减重的新纪录。
除了2型糖尿病和肥胖症外，GLP-1R单/多重激动剂在多种疾病的治疗中展现出了喜人的额外临床效益，目前已涵盖了心血管疾病、慢性肾病、神经退行性疾病（如阿尔兹海默症和帕金森病）、炎性疾病、非酒精性脂肪性肝病、膝关节炎以及睡眠呼吸暂停等。以非酒精性脂肪性肝病为例，II期临床试验表明瑞他鲁肽在减少肝脏脂肪方面具有明显疗效14：治疗24周后，与安慰剂组相比，接受瑞他鲁肽治疗的患者其肝脏脂肪含量的平均相对减少量在1 毫克、4 毫克、8 毫克和12 毫克剂量组中分别达到了−42.9%、−57.0%、−81.4%和−82.4%。值得注意的是，随着剂量的增加，更多患者实现了肝脏脂肪含量的正常化（即低于5%）：在1毫克、4 毫克、8 毫克和12 毫克剂量组中，这一比例分别攀升至27%、52%、79%和86%，而安慰剂组则为0%。
相伴于显著的治疗收益，GLP-1R激动剂的临床应用亦面临众多挑战，包括多种不良反应（如胃肠道反应、急性肾损伤、急性胰腺炎、甲状腺癌以及勃起功能障碍等）、患者依从性不佳和停药后体重反弹等。胃肠道反应是最为普遍的副作用，约在40%-70%的患者中存在15，通常包括恶心、呕吐、腹泻和便秘等，呈剂量依赖性。同时，GLP-1R激动剂疗法存在较高的停药率，而停药后的体重反弹也很普遍，如使用司美格鲁肽的患者停药一年后，减掉的体重会回复大约三分之二16。SURMOUNT-4临床试验表明17，替尔泊肽停药后会导致之前减掉的体重显著反弹，而继续用药则能够维持并进一步增强减重效果。
作者最后展望了该领域的前沿发展方向。一方面，小分子口服GLP-1R单重或多重激动剂具有患者依从性优势，但足够强的临床治疗效果和更好的安全性或将是它们获批上市的关键。如礼来开发的Orforglipron在Ⅱ期临床试验中显示积极的降糖和减重疗效18，现在已进入Ⅲ期临床试验。另一方面，多重药理作用机制已从GLP-1R/GIPR/GCGR扩展到血糖调控中的其他关键分子如胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（Fibroblast growth factor 21, FGF21）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDA）受体等，这为更加有效地治疗代谢性疾病提供了新的指引。
三亚深海化合物资源中心主任、复旦大学基础医学院药理学系讲座教授王明伟为该论文的通讯作者。复旦大学基础医学院青年研究员周庆同和上海交通大学药学院硕士研究生李冠毅（海南专项）为本综述的共同第一作者。共同作者包括复旦大学基础医学院博士后研究助理杭恺旎、博士研究生李洁和中国科学院上海药物研究所研究员杨德华。这项工作获得了国家自然科学基金委员会、海南省科技重大专项、国家科学技术部和上海市科学技术委员会等机构的经费资助。
据悉，王明伟讲座教授自上世纪九十年代初即投身于代谢性疾病治疗新药的开发，在GLP-1R激动剂研究领域颇有建树。该论文是其领衔的合作团队应邀于2016年10月在Pharmacological Reviews19和2021年1月在Signal Transduction and Targeted Therapy20上发表相关领域阶段性长篇综述后的又一权威性力作。
全文链接：https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-061324-011832
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本篇文章来源于微信公众号: 创新药时代
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