Claudin 18.2：被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们

ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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Claudin 18.2赛道已然提速。

2024年2月2日，信达生物启动了Claudin 18.2ADC药物IBI343的III期G-HOPE-001研究。

这是在安斯泰来的Claudin18.2单抗zolbetuximab被FDA拒批上市后，第二家在临床试验网站上登记Claudin18.2药物相关III期临床试验的公司。

就在半个月前（2024年1月16日），奥赛康曾在Clinicaltrials.gov网站上注册了Claudin18.2抗体ASKB589的III期临床试验。

随着信达生物的IBI343及奥赛康的ASKB589这两款Claudin18.2药物进入III期临床阶段，Claudin18.2赛道整体提速。

目前，赛道第一安斯泰来的Zolbetuximab正在积极解决其第三方工厂缺陷问题，预计将在今年上市。进入III期临床的共有四家，除了刚刚登记III期临床试验的信达生物和奥赛康，明济生物的M108及创胜集团的TST001也在2023年陆续开展其III期临床试验。

Claudin18.2主要在胃黏膜分化上皮细胞中表达，是一种细胞连接蛋白。癌变时胃黏膜上皮细胞间的紧密连接被破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露，形成特异性靶点。

Claudin18.2是胃癌领域备受关注的靶点之一。中国作为胃癌发病大国，不少国内企业也在积极布局Claudin18.2。目前，关于这个靶点的竞争已经白热化。

被FDA拒批的“第一”

在Claudin18.2赛道中，安斯泰来的zolbetuximab是领跑者。

Zolbetuximab并非安斯泰来的自主开发产品。2016年的ASCO会议上，Ganymed公布了其核心产品IMAB362（即后来的Zolbetuximab）惊艳的临床数据。当时聚焦肿瘤领域的安斯泰来被IMAB362的临床数据所吸引，很快就以12.8亿欧元的价格收购了Ganymed。

Zolbetuximab也的确没有让安斯泰来失望，在III期SPOTLIGHT和GLOW临床试验中，主要研究终点PFS和关键次要终点OS均实现了统计学意义的提升。

基于这两项临床试验结果，安斯泰来先后在日本、美国及中国提交了新药上市申请。并且，Zolbetuximab在美国的BLA申请被FDA授予优先审评资格。

出人意料的是，Zolbetuximab被FDA拒了，就在PDUFA日期截止前4天。FDA拒绝批准上市的原因是：Zolbetuximab的第三方生产工厂存在未解决的缺陷。

在FDA发出的完整回复函中，FDA并没有对zolbetuximab的临床数据提出任何担忧，也没有要求进行额外的临床研究。

当然，这也并不是FDA第一次因为生产工厂存在缺陷而拒绝批准药品上市。2021年，FDA以同样的理由拒绝批准Revance Therapeutics的肉毒素DaxibotulinumtoxinA-lanm（Daxxif）和Fennec PharmaceuticalsInc的Pedmark上市。这两款产品后来分别于2022年9月被FDA批准上市，与第一次被拒时间均相差约11个月。

对于安斯泰来，此次拒批的损失主要体现在：原本通过优先审评争取来的上市时间上的优势将大打折扣。

根据FDA的审评流程，收到回复函的企业并不需要重新排队等候审批，且安斯泰来也正在积极与第三方工厂协作解决问题。按常理推测，Zolbetuximab依旧能在2024年被批准上市，成为第一个上市的Claudin18.2产品。只是，相比之前要再多等几个月，这意味着Zolbetuximab与其他竞争者之间的差距缩小了。

Claudin 18.2：被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们

竞争者们

顺利进入III期临床试验的四款Claudin18.2药物中，目前进展最快的是创胜集团自主研发的Osemitamab(TST001)。根据创胜集团官网披露信息，Osemitamab联合纳武利尤单抗/化疗一线治疗胃癌及胃食管连接部（G/GEJ）癌的试验已进入III期临床阶段。

图片来源：创胜集团官网

Osemitamab基于创胜集团的免疫耐受突破（IMTB）技术平台开发，相比于安斯泰来的Zolbetuximab，Osemitamab的优势在于：1）Osemitamab 中的岩藻糖含量大大降低，进一步增强了NK细胞介导的肿瘤杀伤活性；2）亲和力更高。相比Zolbetuximab只对Claudin18.2高表达患者有效，Osemitamab在Claudin18.2高、中表达水平的患者上均能看到优异的疗效。

此外，为了更准确地筛选患者入组，提高临床研究效率和质量，创胜同步开发了伴随诊断试剂盒（CDx）。该款CDx具备很强的特异性，能够精准识别 Claudin18.1和 Claudin18.2。Claudin18.1和Claudin18.2是CLDN18的两个异构体，Claudin18.1主要在肺部表达，Claudin18.2主要在胃上皮细胞中表达。

无论是对于当前正在进行的试验，还是之后更多适应症的开发上，CDx都将是Osemitamab极大的助力。

此外，FDA已授予Osemitamab用于治疗胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。

这意味着，Osemitamab将有机会通过快速审评通道，加快审批速度，在缩小与第一之间差距的同时，拉开与其余竞争者之间的距离，为自己争取更多的时间与机会去布局产品上市后商业化。

同时，Osemitamab将享有七年的市场独占权，如果Osemitamab能够被FDA批准上市，之后其他相同适应症的同分子结构药物在FDA的获批门槛或将提高。

第二款进入III期临床试验的Claudin18.2药物是来自明济生物的M108。

2023年12月20日，明济生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项Claudin18.2单抗+化疗一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性、PD-L1低表达（CPS＜5）的局部晚期不可手术切除或转移性胃癌患者的III期临床研究。

与创胜的Osemitamab一样，M108也是ADCC增强型单抗，并同样在中、高表达的患者中体现出了良好效果，明济生物表示其III期临床试验或将选择CLDN18.2中、高表达的患者入组。

奥赛康的ASKB589也是ADCC增强型单抗，并且其III期临床试验选择了PD-1+Claudin18.2抗体+化疗的联合治疗方案，与PD-1+化疗头对头对比。根据奥赛康官网发布信息，该项III期临床试验目前已完成中国首例患者给药。

其Ib/II期临床实验结果显示，在至少有过一次治疗后肿瘤评估且CLDN18.2阳性中高表达(>40%&2⁺/3⁺)的G/GEJ腺癌受试者接受了6mg/kg ASKB589联合CAPOX及PD-1抑制剂治疗，肿瘤客观缓解率(ORR)为80.0%，疾病控制率(DCR)为100%。

信达生物的IBI343是全球首款进入III期临床阶段的Claudin18.2 ADC新药。

此次登记的这项III期临床试验旨在研究IBI343单药治疗既往接受过治疗的Claudin 18.2阳性、HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者的效果。

从理论上讲，ADC结合了单抗和化疗药物的优点，副作用将更小。且根据信达官方消息，IBI343在CLDN18.2低、高表达的荷瘤药理学模型中均展现出了良好抗肿瘤活性。