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2024年2月2日,信达生物启动了Claudin 18.2ADC药物IBI343的III期G-HOPE-001研究。 这是在安斯泰来的Claudin18.2单抗zolbetuximab被FDA拒批上市后,第二家在临床试验网站上登记Claudin18.2药物相关III期临床试验的公司。 就在半个月前(2024年1月16日),奥赛康曾在Clinicaltrials.gov网站上注册了Claudin18.2抗体ASKB589的III期临床试验。 随着信达生物的IBI343及奥赛康的ASKB589这两款Claudin18.2药物进入III期临床阶段,Claudin18.2赛道整体提速。 目前,赛道第一安斯泰来的Zolbetuximab正在积极解决其第三方工厂缺陷问题,预计将在今年上市。进入III期临床的共有四家,除了刚刚登记III期临床试验的信达生物和奥赛康,明济生物的M108及创胜集团的TST001也在2023年陆续开展其III期临床试验。 Claudin18.2主要在胃黏膜分化上皮细胞中表达,是一种细胞连接蛋白。癌变时胃黏膜上皮细胞间的紧密连接被破坏,使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露,形成特异性靶点。 Claudin18.2是胃癌领域备受关注的靶点之一。中国作为胃癌发病大国,不少国内企业也在积极布局Claudin18.2。目前,关于这个靶点的竞争已经白热化。
在Claudin18.2赛道中,安斯泰来的zolbetuximab是领跑者。
Zolbetuximab并非安斯泰来的自主开发产品。2016年的ASCO会议上,Ganymed公布了其核心产品IMAB362(即后来的Zolbetuximab)惊艳的临床数据。当时聚焦肿瘤领域的安斯泰来被IMAB362的临床数据所吸引,很快就以12.8亿欧元的价格收购了Ganymed。
Zolbetuximab也的确没有让安斯泰来失望,在III期SPOTLIGHT和GLOW临床试验中,主要研究终点PFS和关键次要终点OS均实现了统计学意义的提升。
基于这两项临床试验结果,安斯泰来先后在日本、美国及中国提交了新药上市申请。并且,Zolbetuximab在美国的BLA申请被FDA授予优先审评资格。
出人意料的是,Zolbetuximab被FDA拒了,就在PDUFA日期截止前4天。FDA拒绝批准上市的原因是:Zolbetuximab的第三方生产工厂存在未解决的缺陷。
在FDA发出的完整回复函中,FDA并没有对zolbetuximab的临床数据提出任何担忧,也没有要求进行额外的临床研究。
当然,这也并不是FDA第一次因为生产工厂存在缺陷而拒绝批准药品上市。2021年,FDA以同样的理由拒绝批准Revance Therapeutics的肉毒素DaxibotulinumtoxinA-lanm(Daxxif)和Fennec PharmaceuticalsInc的Pedmark上市。这两款产品后来分别于2022年9月被FDA批准上市,与第一次被拒时间均相差约11个月。
对于安斯泰来,此次拒批的损失主要体现在:原本通过优先审评争取来的上市时间上的优势将大打折扣。
根据FDA的审评流程,收到回复函的企业并不需要重新排队等候审批,且安斯泰来也正在积极与第三方工厂协作解决问题。按常理推测,Zolbetuximab依旧能在2024年被批准上市,成为第一个上市的Claudin18.2产品。只是,相比之前要再多等几个月,这意味着Zolbetuximab与其他竞争者之间的差距缩小了。
竞争者们
顺利进入III期临床试验的四款Claudin18.2药物中,目前进展最快的是创胜集团自主研发的Osemitamab(TST001)。根据创胜集团官网披露信息,Osemitamab联合纳武利尤单抗/化疗一线治疗胃癌及胃食管连接部(G/GEJ)癌的试验已进入III期临床阶段。
图片来源:创胜集团官网
Osemitamab基于创胜集团的免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发,相比于安斯泰来的Zolbetuximab,Osemitamab的优势在于:1)Osemitamab 中的岩藻糖含量大大降低,进一步增强了NK细胞介导的肿瘤杀伤活性;2)亲和力更高。相比Zolbetuximab只对Claudin18.2高表达患者有效,Osemitamab在Claudin18.2高、中表达水平的患者上均能看到优异的疗效。
此外,为了更准确地筛选患者入组,提高临床研究效率和质量,创胜同步开发了伴随诊断试剂盒(CDx)。该款CDx具备很强的特异性,能够精准识别 Claudin18.1和 Claudin18.2。Claudin18.1和Claudin18.2是CLDN18的两个异构体,Claudin18.1主要在肺部表达,Claudin18.2主要在胃上皮细胞中表达。
无论是对于当前正在进行的试验,还是之后更多适应症的开发上,CDx都将是Osemitamab极大的助力。
此外,FDA已授予Osemitamab用于治疗胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。
这意味着,Osemitamab将有机会通过快速审评通道,加快审批速度,在缩小与第一之间差距的同时,拉开与其余竞争者之间的距离,为自己争取更多的时间与机会去布局产品上市后商业化。
同时,Osemitamab将享有七年的市场独占权,如果Osemitamab能够被FDA批准上市,之后其他相同适应症的同分子结构药物在FDA的获批门槛或将提高。
第二款进入III期临床试验的Claudin18.2药物是来自明济生物的M108。
2023年12月20日,明济生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项Claudin18.2单抗+化疗一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性、PD-L1低表达(CPS<5)的局部晚期不可手术切除或转移性胃癌患者的III期临床研究。
与创胜的Osemitamab一样,M108也是ADCC增强型单抗,并同样在中、高表达的患者中体现出了良好效果,明济生物表示其III期临床试验或将选择CLDN18.2中、高表达的患者入组。
奥赛康的ASKB589也是ADCC增强型单抗,并且其III期临床试验选择了PD-1+Claudin18.2抗体+化疗的联合治疗方案,与PD-1+化疗头对头对比。根据奥赛康官网发布信息,该项III期临床试验目前已完成中国首例患者给药。
其Ib/II期临床实验结果显示,在至少有过一次治疗后肿瘤评估且CLDN18.2阳性中高表达(>40%&2+/3+)的G/GEJ腺癌受试者接受了6mg/kg ASKB589联合CAPOX及PD-1抑制剂治疗,肿瘤客观缓解率(ORR)为80.0%,疾病控制率(DCR)为100%。
信达生物的IBI343是全球首款进入III期临床阶段的Claudin18.2 ADC新药。
此次登记的这项III期临床试验旨在研究IBI343单药治疗既往接受过治疗的Claudin 18.2阳性、HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者的效果。
从理论上讲,ADC结合了单抗和化疗药物的优点,副作用将更小。且根据信达官方消息,IBI343在CLDN18.2低、高表达的荷瘤药理学模型中均展现出了良好抗肿瘤活性。
除了上文提到的几家,其余大部分Claudin18.2药物处于早期临床研究阶段,从技术路线上看“品类齐全”,包括了:单抗、双抗、ADC、CAR-T以及mRNA。其中,科济药业的CT041是全球首个进入确证性II期临床试验的Claudin 18.2CAR-T产品。
关于“第一”zolbetuximab何时会被FDA批准上市,上市后的销售情况,药时代团队持续关注……
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