美东时间2月10日，信达/礼来PD-1单抗的ODAC会议结果正式揭晓，委员会投票建议需要在获批前补充额外临床试验，证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。除了讨论内容，FDA也算是正式在此次ODAC上，为基于中国数据申报BLA的企业做了次“规则说明”。

虽然这个结果不够令人满意，但是值得肯定的是，中国企业在如此大的压力下，在这样的国际舞台上展现出了风采，也赢得了尊重。会议中也没有对信迪利单抗ORIENT-11研究的安全性和有效性提出质疑，研究核查结果没有临床数据完整性问题。

ODAC的会议目的：目前有超过25个完全或主要基于中国数据的新药开发在申报或计划申报，本次ODAC召集专家主要讨论是否需要补充临床试验，并讨论需要补充什么样的试验，以证明可以适用于美国患者和医疗实践。

药时代观点：可见随着越来越多中国药企尝试以这种申报路径在美国上市，FDA希望在公众的充分视野下阐明规则。Pazdur博士在2019年的AACR上发言后，估计也没料到中国药企的积极性这么高，对FDA而言，这也是一种新需求新事物，确实有必要设立一个明确的规则。信达/礼来恰巧是第一个吃螃蟹的人，也成为FDA制定规则的一个样本。

会议就8日发布的挂网材料进行了公开讨论，药时代全程聆听会议情况并做出整理与各位共享。

第一条：ORIENT-11不是一个国际多中心临床研究，与ICH E17指导原则描述不相符。

信达/礼来回应：因为ORIENT-11最初设计就是一个中国临床的研究，所以无需遵循ICH E17。在美国法规“21CFR314”中，用外国数据申报是接受的，信达认为其申报满足这个要求。

药时代观点：

这其实是最根本的问题，FDA最质疑的是信达没有遵循规则，没有做国际多中心临床研究。所以信达再怎么解释也没法绕过，ICH E17在中国是2019年11月落地实施。不过正如信达所解释的，ORIENT-11本来就不是MRCT。又回到之前热议的问题，对于信达为什么用中国数据去申报BLA已经无需做过多的争论了。信达表示在Pazdur博士于AACR上抛出橄榄枝后，递交BLA申请前与FDA做过3轮正式沟通，当时FDA也表示同意信达进行BLA的申报，2021年5月FDA正式受理了上市申请。

现实是，FDA现在的态度变化了，用现在FDA的态度再来评判2年前的境况，也并不适用。那真实变化究竟为何，也已经没有再继续争论的意义了。还有超过25款正在申报BLA的药物应该警觉，曾经大家都抱有希望的那条路，基本上非常非常难以走下去了。

第二条：ORIENT-11不适用于美国人群和美国医疗实践：

（1）ORIENT-11的研究对照组不适用于美国的标准治疗

信达/礼来回应：ORIENT-11的对照组符合中国标准治疗。ORIENT-11 研究启动得到了中国监管机构的同意，并得到审查委员会批准。中国的对照组疗法和美国PD-1单抗获批的对照组疗法相同。

药时代观点：FDA认为K药在2018年获批1L nsqNSCLC后即成为美国的标准治疗，因此判定ORIENT-11的对照组已经过时了，需要跟其他已获批的PD-1单抗做对照。ORIENT-11研究选择培美曲塞联合铂类治疗作为对照组，但在研究启动的时候，当时培美曲塞联合铂类治疗就是一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的标准疗法，而且其他PD-1单抗在中国也还没有获批这个适应症。并且美国获批的这几家对照组也跟中国的一样，特别是Regeneron/Sanofi合作的Cemiplimab在2021年2月获批治疗PD-L1高表达一线非小细胞肺癌的试验的对照组也是化疗。Cemiplimab这个研究启动时K药也已获批，但FDA仍然接受了单纯化疗的对照组。

并且，直到今天美国FDA批准的研究中也没有采用PD-1(L)1 进行头对头试验。

（2）ORIENT-11 研究的临床试验终点是PFS不是OS，不适用

信达/礼来回应：根据法规，如果PFS临床效果显著是可以被作为临床终点的。虽然OS没有被设定为显著性水平，但OS结果是令人信服和可靠的。PFS和OS结果在PD-1单抗类药品中是一致的。

药时代观点：包括药时代后台也收到众多关于该条研究的不同讨论，其实归根结底是对于FDA法规的不同解读。根据CDE晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则，随着治疗手段的丰富，OS不断延长增加了评价难度，因此，单独PFS或PFS与OS共终点可被接受作为初治晚期NSCLC注册研究的主要终点。目前所有中国已获批1L nsqNSCLC的PD-1单抗主要终点也都是基于PFS。鉴于OS在肿瘤药物开发中的重要性，FDA的建议对未来中国开展肺癌研究也有借鉴价值。

（3）研究人群与美国人群存在已知和未知的内源性和外源性因素差异

信达/礼来回应：ORIENT-11的安全性和有效性数据令人信服，而且与其他PD-1/PD-L1类似的临床结果一致。根据信迪利单抗的研究结果，人种（白人和亚洲人）和体重没有临床上重要的PK差异。现有信迪利单抗和PD-1/PD-L1抑制剂临床数据表明，PD-1类药物对于不同地区不同种族不敏感，符合ICH E5。我们承诺进行上市后研究收集更多的符合美国的多样性患者的PK数据。

药时代观点：讨论过程中，FDA对于ORIENT-11的临床安全性和有效性数据并没有提出任何问题。对于PK，信达提供的数据，表明在白人和亚洲人群以及体重方面没有临床显著差异。但FDA就是觉得信迪利单抗里美国人群的数量不够，所以不能确定是否存在人群差异性。其实在很多科学家和临床专家看来，全球和中国都已上市了近10个PD-1/PD-L1，治疗了上百万的海外和中国病人，PD-1/PD-L1在驱动基因野生型NSCLC上应该是不存在临床上的差异。

（4）ORIENT-11研究不代表美国人种多样性

信达/礼来回应：ORIENT-11数据适用于美国多样性的人群。信达和礼来支持在临床研究中增加人群多样性。信达和礼来会承诺继续和FDA讨论就多样性人群开展上市后研究。

药时代观点：局限于ORIENT-11本身是中国临床试验，信达/礼来在申报过程中也主动和FDA沟通讨论在美国开展bridging study来减少FDA的顾虑。FDA没有明确要求非劣试验，ODAC会上FDA的要求还是很明确的，基本上都要求跟美国已批准的PD-1抑制剂做头对头比较研究。那将是几亿美金和若干年的巨大投资，初步预估需要2000人，到2030年才会完成。对于患者资源也是极大的浪费。即便是信达和礼来有这实力，也可能要考虑投入与回报三思而行。

第三条：根据21CFR 312.120，如果研究不在美国进行临床研究注册申请，必须要符合GCP：ORIENT-11 缺乏与FDA的咨询和监督。

信达/礼来回应：ORIENT-11研究最初计划是在中国注册。ORIENT-11临床开展满足ICH GCP并符合美国法规。在BLA申请前，我们在2020年与FDA开了3次会议，包括Pre-IND和Pre-BLA会议。

药时代观点：一开始ORIENT-11就是定位在中国开展临床试验，并没有和美国监管提前沟通。因为FDA曾表态说过欢迎药企尝试用中国数据申报上市，收到鼓励后信达与FDA进行了3次有效沟通，会上信达/礼来呈现了白纸黑字的会议纪要，并没有否定可以申报，提出可能要求post-marketing study。因此此次BLA确实是有咨询和监督的。这也提醒企业，全球化战略的制定，需要在临床试验的布局开始。

第四条：根据GCP要求，知情同意书没有及时更新标准治疗选择。

信达/礼来回应：在研究开始的时候，知情同意书是合理和适当的。申办方应该更新主知情同意书，中心才有机会根据各自的政策和流程更新中心层面的知情同意书。

药时代观点：ORIENT-11是8月份开始的，当时进口PD-1还没在中国批准，当时知情同意书应该是合理的，但是PD-1获批之后知情同意书需要更新。FDA在这一点上大做文章，引发了不遵守GCP ，严重损害患者利益等等诱导性判断。尽管申办方说明了K药在中国的获批时间与ORIENT-11研究时间线、说明了K药获批时50万的年治疗费病人几乎负担不起、说明了ICF 里研究者的解释权和流程，FDA仍然对此置若罔闻，这点引发了后台大量评论。这也提醒了中国企业以后在做临床研究时一定要更加注重细节更新。

第五条：临床现场核查存在局限性，ORIENT-11研究者缺少参与国际多中心经验。

信达/礼来回应：我们允许FDA进行核查，在本次BLA审评期间已完成2家医院GCP现场核查。在ORIENT-11的48家中心中，有10家（总共17次）之前接受过FDA的审计，48%的中心参与了FDA上市批准的临床研究。研究者都是ICH GCP认证的医师，接受过ICH GCPs的培训，各中心的主要研究者都是有多年临床研究经验的资深肿瘤专家。95%的研究者之前有参加过MRCT研究的经验。

药时代点评：药时代曾采访报道过众多中国优秀的临床医生以及临床试验结果在全球舞台重磅发声的内容。在2015年众所周知的“722”事件后，中国临床的规范性和专业性得到了大幅提升。然而，FDA还在引用2016年的不实报道来评价中国临床试验的质量，这种固有陈见如同属刻舟求剑。近十年成长起来的中国创新药企业早已不是2015年之前那一代靠普药、仿制药生存的企业，FDA跟中国CDE也已建立了常规交流机制。这种脱离实际的评价，不仅对中国企业，也是对中国监管方显而易见的成见，有失偏颇。我们也希望随着中国药企的不断进步，能够用中国创新和中国质量打破陈见。

第六条：ORIENT-11的适应症不是医疗迫切需求，不被授权监管灵活性。

信达/礼来回应：ORIENT-11 提供了安全性和有效性的实质性证据，为病人提供了另外一个有效的治疗选择。

药时代观点：一句不是unmet medical needs也许道出了FDA心底的真实想法。但也有专家表明，价格也属于“unmet medical needs“范畴。虽然FDA在材料申明ODAC和FDA审评不考虑任何价格和商业因素，但现实就是自K药O药问世后，美国至今已经有近10款上市的PD-1/PD-L1产品，每年的治疗费用稳定在15万美元左右，价格体系非常稳固。而在中国也有类似数量的国产PD-1/PD-L1上市，且同样具有高质量的临床数据、安全性和疗效。如果这些中国的PD-1们进入美国市场，特别是像信达这样以肺癌大适应症做切入点而不是小适应症，可能会对美国的PD-1药价体系、临床资源带来一定的影响，甚至于影响美国整个制药产业的定价体系和现有格局。

Pazdur博士此前强调，FDA并没有针对中国，也没有针对中国企业或病人，而是希望中国能更多参与MRCT。这也意味着，对于中国创新药企业来说是一个更高的门槛，意味着企业需要巨大的资金投入、配套完整的海外临床开发和海外申报注册的能力及有经验的团队。另一方面，FDA那句unmet medical needs是愿意给予监管灵活性，意味着如果企业做的是FIC或美国还没有的治疗选择，那就不一定需要做MRCT。至此FDA也终于给中国药企出海明确指出了两条可行的道路。

会议结果其实早已暗示，但是正如Dr. Nieva 评论，FDA 不应该因为流程不妥而忽略对科学性的判断。试验本身在随机、设盲等各各环节也没有出现问题，始终坚持患者为中心，以科学为导向，为患者提供有效可及的治疗的方案，才是监管机构和药企共同的价值和责任。

我们相信，虽然此次受阻，但是中国创新药出海之路不会终结。这次，信达和礼来为后面的20多家申报企业乃至更多想要走国际化的同行担当了一次“探路人”。FDA也借此机会，给更多希望走向全球市场的企业指明了当下可以操作和尝试的方向。

我们常说不以胜败论英雄，对于创新药企业和研发人员而言，漫长的产品研发上市过程中是不计其数的“尝试-失败-再尝试-终成功”的实践循环，这才是创新的核心价值所在！现在大家在用PD-1做敲门砖，今后还有更多的治疗手段以及中国药企在开发的更多差异化或真正有FIC潜力的产品，未来可能会前赴后继地叩响FDA以及其他海外监管机构的大门。

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本篇文章来源于微信公众号:药时代