众所周知，FDA有四项特殊审评制度：优先审评（Priority Review）、突破性疗法认定（Breakthrough Therapy）、加速批准（Accelerated Approval）、快速通道（Fast Track）。
其中，突破性疗法认定最为“年轻”，2012年才创立，而其余三项分别在1988年和1992年就已设立。
这四项资格被认为是创新药获FDA批准上市的“金手指”，在每年FDA批准的药物中，拥有其中一项或多项认证的产品占据着相当的比例。但如果我们反向统计，看看获得资格认证的产品最终的结果，会发现其也并非“免死金牌”。
我们熟悉的，最近的案例莫过于和黄医药与君实生物，和黄的索凡替尼拥有快速通道资格，君实的特瑞普利单抗则被FDA授予过2项突破性疗法认定、1项快速通道认定和1项优先审评认定。
然而两款产品均在今年5月初收到了FDA的完整回复函，出海暂缓。
近两年，FDA更是撤销了授予出去的17项突破性疗法认定，超过了之前5年的总和，这张票似乎没有我们想的那么“值钱”。
突破性疗法认定最早是在2010年被提出。当时美国有科学家认为，最新药物背后的科学理论已经超越了旧有的评判药物的规则和伦理。
某些情况下，正在开发的药物可能比现有的标准治疗更有效，但临床试验规则却把一半的潜在受益者放入对照组中，这可能推迟了成千上万的患者获得药物的时间。
为此，2011年经过FDA专家组研究讨论，最终决定针对“早期发现的，治疗效果显著的新药”给出一项更科学的特别认证，加快FDA对其的审批。2012年7月正式创立“突破性疗法认定”。
我们可以看到，从动机上，突破性疗法认定更像是在科学、医学大发展的背景下下，为相对落后的审评制度打上的一个“补丁”。
其最根本的目的在于简化、改进临床试验设计，加速临床试验进程。
获得突破性疗法认定的药物能够获得美国FDA在审批过程中更积极的配合，比如美国FDA的资深管理专家人员会介入临床开发过程，会对临床试验的设计进行建议，会及时答疑临床的各个阶段中的各种问题。同时，在临床试验结束后快速滚动式跟进新药申请（NDA），节省和缩短准备时间。
在设立突破性疗认定最初的几年里，没有产品被撤销认定，随后FDA开始给这个“补丁”打“补丁”。
2015-2019年里累计撤销了18项认定，而近两年里撤销的频率加快，2020-2021年共撤销了17项突破性疗法认定。
获得突破性疗法认定有两个条件：1、适应症本身是严重或致命性疾病；2、初步临床数据证明至少在一个临床终点上在研药明显优于现有疗法。
换句话说就是：能满足“迫切的，未被满足的临床需求”。
这里有几个关键词：初步临床数据、现有疗法。
能满足两项条件的，说明该产品具有成为革命性药物的潜力，并且拥有一定程度的市场价值。但同时，「初步临床数据」也说明，在未来的后期临床试验中有可能会出现我们预料不到的情况，例如隐藏的“安全性风险”，对于拥有新靶点或新机制的创新药来说，这种事情非常有可能发生。
而对标「现有疗法」，也会出现另一种尴尬的情况，即：该疾病领域的治疗快速发展，现有疗法更新迭代，产品在研发过程中逐渐失去了优势，遂被撤销认定。
举几个例子说明一下：
择比达（艾尔巴韦格拉瑞韦片）是一种抗丙肝的“口服鸡尾酒疗法”，是默沙东在丙肝领域的重磅产品，2016年获FDA批准上市，2018年获CDE批准在中国上市。
其曾在2013年10月的时候被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗丙肝基因分型 1 型的患者，但FDA在2015年的时候取消了该认定。原因是，2014年吉利德公司的 Harvoni 和艾伯维公司的 Viekira Pak 上市后，对现有疗法产生了巨大变化，并且疗效上已经没什么改进空间。
于是FDA以“丙肝领域治疗迅速发展”为由，撤销了其突破性疗法认定，不过并没有影响其获批上市。
另外的案例则是新一代的氨基糖苷类抗生素plazomicin，用于治疗严重的细菌感染。2017年5月被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗选择有限或无替代治疗选择的患者中，由某些肠杆菌引起的血液感染（BSI）。
但是在随后的审评过程中，FDA认为其III期临床试验的样本量过小，仅69例患者的数据只能用于描述性分析，不能从统计学上证明其有效性。遂在2018年6月取消了该认定。
而该产品的命运则不如择比达，在BSI适应症上遭到了拒绝，好在其另外一项适应症获得了FDA的批准，最终也成功上市。
或许是“事故频发”，FDA在今年6月份也发布了一份关于突破性疗法的指导原则，让药企更深入的理解这项政策。
以下为文件全文
2019年，百济神州的泽布替尼获得了FDA突破性疗法认定，实现了中国药品在这项认定上“零的突破”。彼时被广泛报道，备受赞誉。
如今3年过去，越来越多的中国biotech的产品也纷纷取得了这项认定，尽管依旧光荣，风光程度却已经不能与几年前同日而语。
突破性疗法认定更多是一项鼓励政策，对于产品最终能否获批上市不起到决定性作用。没有认定也可以获批上市，获得了认定也可能在后期遭遇“滑铁卢”。
真正的金标准仍然是药品本身的质量，以及申报时的临床数据是否过硬。是否选择了国际多中心随机对照研究这样实打实的数据，能否在头对头或者强对比的试验中占据优势。
这考验的是一个药企在研发团队上的综合质量，以及管理层对于产品未来的发展方向和市场定位的考量。
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周孟,张甜,杨劲.FDA突破性疗法资格认定后撤销案例分析[J].中国食品药品监管,2021(02):44-56.
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FDA官网
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《关于突破性疗法认定——您需要知道的几件事》
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其他公开资料
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发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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