正文共： 3500字 12图

• 早先做出剂量相关性的2期临床试验CONSCIOUS-1[2]
• 早先为低剂量组做的3期临床试验CONSCIOUS-2[3]
• 比CONSCIOUS-2多了一个高剂量组的3期临床试验CONSCIOUS-3[4]

• 在日本获批基于的日本3期临床试验[5]。

01

背景信息

先来了解一些背景信息。

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）：

是指颅内动脉瘤破裂引起弥漫性蛛网膜下腔出血，是一种极具破坏性的脑血管事件，病死率可达约40%至50%。动脉瘤不是肿瘤，而是动脉壁上的异常膨出部分，可以理解为，动脉上鼓了一个包出来，大部分可以通过造影查出。

鼓包是因为血管壁的弹性承受不了里面的血压，原因不是血压太高就是血管太薄，血管薄可能是先天性的，也可能是里面有斑块，然后斑块脱落了。

其典型症状是突发的剧烈头痛（雷击样、炸裂样疼痛），常被患者描述为“一生中最严重的头痛”。常见的并发症是脑血管痉挛（CVS），发生脑血管痉挛的患者死亡率会更高一些。

克拉生坦：

克拉生坦是一种ETA（内皮素A受体）拮抗剂，内皮素是调节心血管功能的重要因子。

除了克拉生坦，目前还有两款已上市的ETA拮抗剂，分别是吉利德/GSK的安立生坦和强生的马昔腾坦，另一个名字差不多的波生坦是ETB拮抗剂。

但无论是ETA还是ETB，目前上市的主流适应症都是在呼吸系统和心血管系统，如“肺动脉高压”，只有克拉生坦主攻神经系统的aSAH。因此，尽管克拉生坦不是fisrt-in-class，却是first-in-department。

目前主流的aSAH治疗方法在安全性、有效性、证据等级、改善预后等方面或多或多有些缺憾。克拉生坦作为ETA界的“异类”，冲击aSAH的行为有很大的意义。

根据Jefferies的分析报告，如果克拉生坦能在欧美上市，其巅峰销售额保守估计会超过10亿美元，日本地区的峰值销售额为2.5亿美元，妥妥的“重磅炸弹”。

02

横跨17年的临床试验

03

再次改变终点

Idorsia时期，克拉生坦做了两个试验。一个是用于在日本上市的，仅在日本地区做的3期临床试验，另一个就是REACT试研究。

日本试验做的比较早，全部数据发表于2022年4月1日。

该研究分为两个队列，一个是动脉瘤通过血管内缠绕固定封堵的患者，另一个是动脉瘤通过外科夹闭固定，这两种是临床上最常用的的aSAH治疗办法。

选择的剂量组很有意思，是10mg剂量组，介于5mg和15mg之间。主要终点延续了此前的选择：第6周时的全因死亡率、血管痉挛并发症发病率复合终点。

结果显示，无论哪个队列，克拉生坦相较安慰剂组都有明显优势。

血管缠绕组（下图A）里事件发生率分别为：安慰剂组28.8%，10mg组：13.6%。外科封闭组（下图B）里的事件发生率分别为：安慰剂组39.6%，10mg组:16.2%。

04

结语

不断改变的临床终点，展示了Idorsia务实求真的态度，虽然他们运气不好，但值得敬佩。无论试验是否成功，客观上都推动了医学的发展。

另一方面，克拉生坦尚未走到绝路，日本地区获批的适应症也并不会受到REACT的影响，只是前路仍然漫漫，20多年的尚未走完研发历程，令人感慨。

参考资料：

1. Bruder, N., Higashida, R., Santin-Janin, H. et al. The REACT study: design of a randomized phase 3 trial to assess the efficacy and safety of clazosentan for preventing deterioration due to delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. BMC Neurol 22, 492 (2022). https://doi.org/10.1186/s12883-022-03002-8

2. Macdonald RL, Kassell NF, Mayer S, Ruefenacht D, Schmiedek P, Weidauer S, Frey A, Roux S, Pasqualin A; CONSCIOUS-1 Investigators. Clazosentan to overcome neurological ischemia and infarction occurring after subarachnoid hemorrhage (CONSCIOUS-1): randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 dose-finding trial. Stroke. 2008 Nov;39(11):3015-21. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.519942. Epub 2008 Aug 7. PMID: 18688013.

3. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, Vajkoczy P, Wanke I, Bach D, Frey A, Marr A, Roux S, Kassell N. Clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage undergoing surgical clipping: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CONSCIOUS-2). Lancet Neurol. 2011 Jul;10(7):618-25. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70108-9. Epub 2011 Jun 2. PMID: 21640651.

4. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, Vajkoczy P, Wanke I, Bach D, Frey A, Nowbakht P, Roux S, Kassell N. Randomized trial of clazosentan in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage undergoing endovascular coiling. Stroke. 2012 Jun;43(6):1463-9. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.648980. Epub 2012 Mar 8. Erratum in: Stroke. 2012 Jul;43(7):e68. PMID: 22403047.

5. Endo H, Hagihara Y, Kimura N, Takizawa K, Niizuma K, Togo O, Tominaga T. Effects of clazosentan on cerebral vasospasm-related morbidity and all-cause mortality after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: two randomized phase 3 trials in Japanese patients. J Neurosurg. 2022 Apr 1;137(6):1707-1717. doi: 10.3171/2022.2.JNS212914. PMID: 35364589.

6. https://endpts.com/idorsias-brain-bleed-drug-flunks-phiii-trial-a-decade-after-previous-flop/

7. Idorsia官网

8. 目录

   蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的病理生理学研究进展-Huashan NICU

9. 与马西替坦、波生坦同宗同源不同命，克拉生坦开发周期超23年，为什么？-凯莱英药闻

10. 其他公开资料

患者死亡，在研管线全凉，股价却大涨50%……？

 

卖了8年的PD-1，还能保持20%的增长率，它是怎么做到的？

 

罗氏2022，营收近700亿美元！新增长抵消新冠影响

 

点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！

本篇文章来源于微信公众号:药时代