为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？

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ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……
1979年，美国国家癌症研究所（NCI）的Rosenberg教授发现，当肿瘤组织细胞在TCGF（IL-2）环境中培养时，其中的淋巴细胞会在增殖的同时杀死癌细胞。这些肿瘤组织中的淋巴细胞被命名为TIL细胞，基于TIL的疗法全称为”Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy”，可翻译成肿瘤浸润淋巴细胞疗法。
1988年，TIL疗法首次应用于人体用于肿瘤治疗，是最早应用于临床的细胞疗法，并且在后续的黑色素瘤临床试验中观察到了极为乐观的数据，人类首次通过细胞治疗实现了肿瘤完全消退。
但TIL疗法走向商业化，成为一项特定疗法的道路十分坎坷，历经三十年，才见曙光。
2024年2月16日，FDA 加速批准 Iovance 的TIL疗法lifileucel（商品名 Amtagvi）上市，用于治疗无法通过手术切除（不可切除）或已扩散到身体其他部位的黑色素瘤，患者先前需已接受过包括PD-1抑制剂在内的其他疗法治疗。
这也标志着lifileucel成为首个获批的实体瘤细胞疗法。
为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？

TIL疗法何以成功

TIL疗法的全称”Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy”，可翻译成肿瘤浸润淋巴细胞疗法。
TIL是天然存在于肿瘤微环境中的免疫细胞群体（但发挥直接杀伤作用的主要是CD8+T细胞），由于一直在患者的体内与肿瘤细胞识别和战斗，往往具有识别患者癌细胞表面特有的肿瘤标志物的能力。但由于肿瘤微环境的复杂影响，TIL实际上难以发挥其预期功能，最终在慢性刺激、与肿瘤“徒劳无功”的抗争中发生“T细胞耗竭”。
TIL疗法在患者接受手术切除后，将肿瘤切除样本中的T细胞提取出来进行活化与扩增，再重新输注回患者体内。与CAR-T疗法中的T细胞产品相比，这些T细胞可能天然靶向多种抗原，且更适应实体瘤复杂的肿瘤微环境，甚至具有“归巢”效应，能在输注进患者体内后迅速到达靶器官。这也意味着TIL疗法能够攻克CAR-T难啃的实体瘤适应症。
一项lifileucel黑色素瘤临床试验显示，73 例患者中ORR为 31.5%，其中有3例（4.1%）患者完全缓解（CR），20 例（27.4%）患者部分缓解（PR）。在对治疗有反应的患者中，分别有 56.5%、47.8% 和 43.5% 在 6、9 和 12 个月时继续维持反应，没有肿瘤进展或死亡。
就lifileucel的临床数据来看，TIL疗法可以克服PD-1耐药（考虑到作用机理，TIL疗法的“抗耐药”效果可能非常广泛），其疗效高低也与患者的PD-1相应程度关系不大。
为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？

TIL疗法何以挫折

但高度定制化的TIL疗法也因此存在着目前难以克服的先天劣势。采用TIL疗法的前提是首先需要患者进行肿瘤切除手术，也就是说肿瘤起码是可切除的，且能够在切除样本中获得足量的TIL。
在通过手术获得具有足量TIL的活性样本后，需要经历大约34天的制备流程，此后患者需要通过淋巴细胞清除预处理，再重新输注TIL。
此后，患者需要持续注射大剂量的IL-2以继续保持细胞活性，而大剂量的IL-2本身就具有生物毒性。
复杂的制备过程注定TIL疗法的价格不会低，目前lifileucel的定价达51.5万美元，高于目前市面上所有已上市CAR-T产品售价。
黎明之前的黑暗最为死寂，Iovance在2019年之后经历了相当长的低迷。在2019年10月与2021年5月，Iovance连续两次被FDA要求提供更多有关于效力分析的额外数据。
这很可能是由于TIL疗法的制备流程过于复杂，导致各批次之间有存在疗效差异的风险。再加之TIL并非单克隆细胞疗法，可能存在极为复杂的药物作用机理，存在监管难度。
最终任职CEO5年的Maria Fardis于2021年5月引咎辞职，未能陪伴Iovance见证曙光。
2022年11月18日，FDA再次要求Iovance补充提交补充分析验证信息和可比性数据。
2023年9月因FDA自身监管资源不足，PDUFA date再次延期3个月。
为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？

TIL疗法的先验与未来

正在进行的确证性试验代号为TILVANCE-301计划入组670例患者，与K药单药头对头，预计到2028~2030年才能完成。PD-1抗体是当前黑色素瘤一线治疗方案，lifileucel有机会通过TILVANCE-301充分证明自己一线治疗潜力。
lifileucel目前在多个癌种均进行布局，在肺癌、宫颈癌两个适应症的进展较为突出。Iovance野心勃勃，围绕着肺癌大癌种下的多个分型、多线治疗方案都在进行药物开发。

为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？

TIL疗法解决了CAR-T疗法乃至其他细胞疗法都长期难以彻底解决的实体瘤难题，以“没有特定靶点”的手段回应了“缺乏靶点”的问题，以“来自肿瘤微环境”克服“肿瘤微环境限制”，有点见招拆招的意思。
但TIL疗法与CAR-T疗法的边界可能并没有那么清晰，尽管lifileucel未对T细胞进行基因修饰，但这并不意味后续的TIL疗法也要保持TIL的“原汁原味”。在TIL上进行进一步修饰，增强其疗效、持续时间甚至减少对IL-2的依赖也完全可行。
但考虑到TIL疗法目前已经存在制备时间长，成本高的问题，对TIL进行修饰的前提条件是需要在工艺上的进一步优化，把制备时间腾出来交给基因编辑，并将成本压缩在一个合理区间，才能在提升疗效的同时，保证患者可及性。

参考资料

  1. 实体瘤最佳细胞治疗？——肿瘤浸润性淋巴细胞（Tils）

  2. https://mp.weixin.qq.com/s/aXhjeWmf2z06-2vesV3_BA

  3. https://mp.weixin.qq.com/s/RklNmRHtauyflf1L7RAYzw

  4. https://www.iovance.com/clinical-pipeline/

  5. 其他互联网公开资料

为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？

为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？

本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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