追缉阿尔茨海默病致病元凶,人类用120年等到仑卡奈单抗

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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追缉阿尔茨海默病致病元凶,人类用120年等到仑卡奈单抗

前 言

2023年6月9日,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会如期召开,大约1.7万名观众收看了本场直播。在线的所有观众都在等待与会成员决定一款刚刚加速批准五个月的新药命运。

六个小时的讨论对于专家咨询委员会而言确实不算漫长,但蹲守直播的患者恐怕还是会感到度秒如年——阿尔茨海默病患者,可能下一张PPT刚刚翻过,他们就会忘记上一张PPT讲了些什么。

终于,为长达二十余年的沉寂画上句号的时刻到了——在关键性问题上,六名与会成员全部投出赞成票:支持仑卡奈单抗III期临床研究Clarity AD能够证明仑卡奈单抗的临床获益。短短一个月后,2023年7月6日,FDA完全批准仑卡奈单抗上市。

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图片来源:FDA Youtube官方

这款药物打破了自千禧年之后阿尔茨海默病治疗领域的沉寂,成为20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病治疗药物。仑卡奈单抗无可辩驳的患者获益也证明了Aβ(β淀粉样蛋白)假说,这个引无数药企竞折腰的研发黑洞,确实走得通。

2024年1月5日,仑卡奈单抗在中国获批上市,为近千万中国翘首以盼的阿尔茨海默病患者家庭带来重大利好。

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中国为什么需要仑卡奈单抗

中国是阿尔茨海默病大国。

在庞大的人群基数加持下,迈向老龄化的中国社会饱受老年病的困扰,阿尔茨海默病是中国最常见的老年病之一。但由于长期存在的诊疗误区,大部分患者在就诊时病情就已进展到中重度,导致错过治疗黄金窗口期。

更糟糕的是,哪怕患者能够及时得到治疗,但相当长的一段时间内,治疗药物选择有限,且疗效不尽人意,甚至没有任何证据显示能延缓阿尔茨海默病病情进展的效果。

科学的自我判断是开展阿尔茨海默病诊疗的第一步,患者或其家属可以通过专业的筛查工具,进行病情自测,并根据指引,前往相关医疗机构寻求帮助。

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如果说中枢神经系统(CNS)疾病是最公认的药物研发天坑,那对于阿尔茨海默病的研究来说,就是天坑中的无底深渊,是暗无天日吞噬人类希望的黑洞。

庞大的患者规模与迫切的临床需求吸引了无数药企参与到相关药物研发之中,但几十年的时间内,多家跨国药企巨头都兵败阿尔茨海默病。

“能满足临床需求的阿尔茨海默病治疗药物”就像是不可抵达的地平线,总在撩拨大众的神经,但一直未见曙光。

阿尔茨海默病的发病与病情进展原因至今不清晰,这也意味着药物的研发没有特别明确的基础理论方向。

尽管早在人类初步认识到这种疾病时,就很可能已经找到了“致病物质”——β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ),但直到2023年,才终于有一款靶向Aβ的对因治疗药物上市

一切故事,还要从120年前的原点说起。

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Aβ的黑暗120年

123年前的1901年11月25日,德国法兰克福的阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)医生接诊了一位古怪的病人,她答非所问、胡言乱语,无法理解自己的所见所感。阿尔茨海默医生详细记录了她的症状,并在这位患者去世后对其大脑进行了解剖,发现患者的大脑萎缩,并且遍布着大量深色沉积,宛如在脑中长出了“老年斑”。

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Alzheimer医生故居

1910年,这种疾病被命名为阿尔茨海默病。但受人类基础科学水平所限,在近70年的时间里,阿尔茨海默病的研究进展有限。

直到1984年,阿尔茨海默医生所描述的沉积物才被完全解析——它由一种错误折叠的蛋白组成,这种蛋白具有一个β片层的二级结构,因此被称作β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)。Aβ是本来正常存在于神经元中的淀粉样前体蛋白(APP),被蛋白酶错误切割产生,阿尔茨海默病患者的大脑中不但会源源不断的出现Aβ,超过患者的清除能力,这些Aβ越聚越多,像线团一样拧结在一起,最终形成了沉积在大脑神经元之间的斑块。

Aβ不但具有杀死正常神经细胞的神经毒性,也促进另外一种细胞骨架蛋白tau蛋白的磷酸化,促进神经元的缠结也促进炎症反应、氧化损伤等产生瀑布效应,最终加速神经细胞死亡。

所有靶向Aβ的药物都急需一场胜利,因为所有仍坚持Aβ假说的药企和研究人员都需要希望的火光来挺过黎明前的黑暗。

开发了全球第二款阿尔茨海默病对症治疗药物多奈哌齐的卫材从未放弃,坚定地与渤健携手并肩,继往开来,顶住压力,直到仑卡奈单抗成功获批上市,让更多的阿尔茨海默病患者真正受益。

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Aβ药物研发何难之有

由卫材与渤健合作研发的仑卡奈单抗,诞生在前人无数试错之上。

1999年,也就是多奈哌齐在中国获批上市的同一年,Aβ药物也开始向临床试验阶段迈进。此时的Aβ药物可以被视为是一种“疫苗”,寄希望于向患者注射人工合成的Aβ聚合物让患者获得主动免疫能力,依靠免疫系统清除患者体内的Aβ。结果相当数量的受试者出现了无菌性脑炎,不但疗效不明,且安全性堪忧。

其实免疫疗法的思路没错,遍布于脑、脊髓之中的小胶质细胞,作为中枢神经系统中最常见的巨噬细胞类群,可以承担清除Aβ的能力。只是阿尔茨海默病患者中枢神经系统中的免疫细胞清除Aβ的能力变弱了,甚至会异常释放出过多的促炎性细胞因子,引发脑炎、导致神经细胞死亡,甚至于加速Aβ积累,与原先的目标背道而驰。

同期,抗体药物的陆续问世改变了全球药企的研发方向,阿尔茨海默病相关研究也发生了急转弯。

利用抗体药物控制患者的免疫功能成为一种可行的开发路线,但也只是理论可行而已,清除Aβ,并不是减少人体内的Aβ数量这么简单。

目前的学术观点认为Aβ单体的毒性非常有限,不能造成明显、直接的损害。并且Aβ单体在人类的脑脊液、血液中都有可能存在。患者注射了靶向Aβ单体的抗体药物之后,可能还没等药物突破血脑屏障进入大脑,就会先一步被大脑以外的Aβ耗竭。更早时间失败的一批靶向Aβ的抗体药物,很可能就是因为以上原因导致没能减缓阿尔茨海默病早期患者的认知能力下降,最终在研发20年后难逃失败命运。

但Aβ会不断蓄积并聚合,每8到24个Aβ会汇成一组,形成具有可溶性的寡聚体,这些寡聚体还会继续汇聚成原纤维,可溶性Aβ是神经毒性最强的聚集形式。量变引起质变,形成不溶性的纤维,组成肉眼可见的淀粉样斑块,此时患者的大脑才会出现“老年斑 ”。

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图片来源:Huang YR, Liu RT. The Toxicity and Polymorphism of β-Amyloid Oligomers. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4477. Published 2020 Jun 24. doi:10.3390/ijms21124477

在早期研究中,巨大且不可溶的斑块被认为是引发患者症状的头号元凶,但近些年的研究指出了一个有趣的可能性——最具毒性的Aβ形式很可能不是斑块,而是具有可溶性的Aβ寡聚体和原纤维,当Aβ逐渐聚集并形成纤维和斑块时,毒性反而会降低。

这一观念的诞生并非一蹴而就。上世纪初,阿尔茨海默病患者致病性淀粉样蛋白前体蛋白(APP)上的一个特殊突变吸引了一支瑞典科学团队的注意。他们发现该突变会导致Aβ错误折叠,形成乱七八糟、形态各异的“碎片”。团队核心成员,内科医生Lannfelt坚持认为是其中的可溶性Aβ堆积真正导致了患者发生阿尔茨海默病,并将其称之为“原纤维”。

大量的临床证据证明Lannfelt的构想是正确的,这一被命名为“北极突变”的特殊突变已经载入阿尔茨海默病的治疗史册,而仑卡奈单抗的英文名“Lecanemab”中的首字母“L”,正是因“Lannfelt”而定名。

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临床试验的金标准

很遗憾的是,目前没有任何一款药物具有扭转阿尔茨海默病病情的能力,被杀死的中枢神经细胞无法再次复活,已经断裂的神经通路也无法重连。但作为对因治疗药物,仑卡奈单抗依然可以有效延缓患者的病情进展。

使仑卡奈单抗通过FDA、NMPA批准的Ⅲ期临床试验Clarity AD的主要终点是临床痴呆评定量表总分(CDR-SB)。经18个月的治疗后,仑卡奈单抗组基线评分校正后增加1.21分,安慰剂组则增加1.66分(difference,-0.45;95%CI,-0.67~-0.23;P<0.001),也就是评分变化减少了27%。
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图片来源:Christopher H. van Dyck, M.D., Chad J. Swanson, Ph.D.et al.Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease.N Engl J Med 2023; 388:9-21.DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

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仑卡奈单抗,越早越好

仑卡奈单抗对于患者的生活情况、病情改善已有明确的模型估算。

在对约 2000 名患者进行终生模拟后的结果显示,仑卡奈单抗治疗可以减缓阿尔茨海默病向中度和重度阶段的进展。在同一病程时间内,患者处于更晚期病情阶段的时间更少。基础案例研究显示,在早期阿尔茨海默病患者中,仑卡奈单抗与现今标准治疗方案联用,不但可使患者的平均生存期增加,还可以延迟阿尔茨海默病2.95年的平均进展,并额外减少1.07年的社区护理时间。

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图片来源:Tahami Monfared AA, Ye W, Sardesai A, et al. A Path to Improved Alzheimer’s Care: Simulating Long-Term Health Outcomes of Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease from the CLARITY AD Trial. Neurol Ther. 2023;12(3):863-881. doi:10.1007/s40120-023-00473-w

Aβ假说并不是一个孤立存在的假说,一般认为Aβ与其他可能导致神经疾病的蛋白,如Tau蛋白存在级联反应,很可能会相互影响。Tau蛋白也是阿尔茨海默病确诊的重要指标。在Clarity AD中,Tau蛋白水平表达更低的患者分组(可理解为处于阿尔茨海默病早期的患者)78%的患者病情不衰退,其中60%甚至出现症状改善,病程逆转的情况。

这意味着越是早期发现并进行治疗干预的患者,仑卡奈单抗的疗效就越明显。事实上,仑卡奈单抗目前也仅获批用于治疗阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。

尽管“早期筛查”在传统阿尔茨海默病治疗中已经有着重要地位,仑卡奈单抗突出的早期疗效还是让“早筛”的重要性再进一程。但不容乐观的是,早期筛查,特别是患者自查会由于阿尔茨海默病的非典型症状而耽搁。

阿尔茨海默病的主要症状是除了“忘事”以外还有诸多其他症状——比如情绪阴晴不定、对他人充满猜忌、行动能力减弱经常摔倒等等,反而忘事的症状并不一定最明显。很多时候阿尔茨海默病会与衰老后正常的功能衰退或其他疾病混淆,这导致了当患者及其家属终于意识到“得了阿尔茨海默病”时,就已经错过了最佳的诊疗时机,导致仑卡奈单抗的疗效大打折扣。

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在电影《妈妈!》中,阿尔茨海默病让女儿逐渐失能,成为另一个人,年迈的母亲需要付出顽强的生命力照顾自己的女儿。

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结语

仑卡奈单抗之于阿尔茨海默病治疗,不会是失败的终结,但却是希望的开端。

在经历了20年的沉寂之后,仑卡奈单抗的研究重新证明了Aβ假说的可行性。这项研究消除了对相关理论能否制成药物的长期怀疑,证实了对阿尔茨海默病致病原因的直接治疗是有效的。这不仅为阿尔茨海默病的新药研发提供了有力的指引,还预示着阿尔茨海默病新一轮的研发浪潮即将到来。

仑卡奈单抗实实在在为患者诊疗提供了一个全新且独特的选择:如果我们不能留住患者的记忆,至少可以让记忆慢些走。

参考资料

1.Tahami Monfared AA, Ye W, Sardesai A, et al. A Path to Improved Alzheimer’s Care: Simulating Long-Term Health Outcomes of Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease from the CLARITY AD Trial. Neurol Ther. 2023;12(3):863-881. doi:10.1007/s40120-023-00473-w

2.Christopher H. van Dyck, M.D., Chad J. Swanson, Ph.D.et al.Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease.N Engl J Med 2023; 388:9-21.DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

3.Huang YR, Liu RT. The Toxicity and Polymorphism of β-Amyloid Oligomers. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4477. Published 2020 Jun 24. doi:10.3390/ijms21124477

4.Söllvander S, Nikitidou E, Gallasch L, Zyśk M, Söderberg L, Sehlin D, Lannfelt L, Erlandsson A. The Aβ protofibril selective antibody mAb158 prevents accumulation of Aβ in astrocytes and rescues neurons from Aβ-induced cell death. J Neuroinflammation. 2018 Mar 28;15(1):98. doi: 10.1186/s12974-018-1134-4. PMID: 29592816; PMCID: PMC5875007.

5.Suzanne E. Hickman, Elizabeth K. Allison and Joseph El Khoury.Microglial Dysfunction and Defective β-Amyloid Clearance Pathways in Aging Alzheimer’s Disease Mice.Journal of Neuroscience 13 August 2008, 28 (33) 8354-8360; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0616-08.2008

6.https://www.youtube.com/watch?v=CI9dAd0kaYA&t=22143s&ab_channel=U.S.FoodandDrugAdministration#tdsub

7.阿尔茨海默病(AD)的炎症病理过程-AD创新研究与试验发展

8.其他公开参考资料

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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