在两个月的拉锯战后，FDA最终决定对CAR-T产品下手了。
目前FDA已通知诺华（拥有Kymriah）、吉利德（拥有Yescarta和Tecartus）、BMS（拥有Abecma和Breyanzi）、强生/传奇（拥有Carvykti）需要对以上六种CAR-T疗法的标签上添加黑框警告，标注存在继发癌症风险。
每条消息除公司名和药品名进行了替换以外，其他内容近乎一致。其中，对于吉利德的Tecartus的要求与其他几款产品略有不同，称此类病例“可能发生”。
现在所有被FDA提及的药企都可以选择满足FDA的调整要求，或者对告知提出异议，并详细说明分歧原因。但无论如何都必须在30天内递交回应，否则可能面临罚款、强制更改标签等处罚。
目前诺华公司在给知名医药媒体Endpoints News的声明中表示，诺华将更新标签，但也指出“迄今为止仍未有足够证据支持Kymriah与继发性T细胞恶性肿瘤之间存在因果关系，并对Kymriah的有利获益/风险状况保持信心。”
实际上在FDA发布通知信之前，强生/传奇生物已在去年早些时间有了动作。2023年12月末，经FDA批准，Carvytki已添加“继Carvytki治疗后，患者发生了包括骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病在内的次生血液恶性肿瘤”的黑框警告。
目前产业界和科学界尚未确定 CAR-T 疗法与 T 细胞恶性肿瘤之间存在因果关系。
1月8日，FDA生物制品评估与研究中心主任Peter Marks曾在再生医学联盟的活动上公开解释为何FDA会对CAR-T产品存在担忧：“虽然测序不能用于所有的病例，但至少在一些病例中，我们发现“CAR结构”在恶性肿瘤细胞中存在，这表明二者可能存在关联。在一些案例中，这些问题在使用CAR-T疗法后很快就出现了，看起来确实有因果关系。”
但Peter Marks也强调，FDA 仍然认为 CAR-T 疗法的获益大于安全风险。实际上，这也是大多数临床专家的观点，在CAR-T饱受争议的这几个月中，有大量的临床专家为其“声援”，肯定CAR-T的临床获益。
2024年1月25日，Peter Marks及高级官员Nicole Verdun在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发文，详细介绍CAR T细胞疗法后继发性癌症病例。两位官员特别强调，尽管复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者接受CAR T细胞治疗后继发性T细胞癌症似乎是相对罕见的不良事件。
目前获批的全部CAR-T制品所使用的T细胞在制备过程中均通过病毒转导方式转移基因构建体。鉴于这些疗法的应用时间相对较短，美国食品药品管理局（FDA）已发布指南草案，建议在患者接受通过整合载体制备的CAR T细胞后，对其长期监测包括癌症在内的不良事件。尽管与用于基因疗法转导的上一代病毒的制品相比，迄今为止，患者接受CAR-T制品后的癌症发病率较低，但目前这一代逆转录病毒载体仍存在通过基因组整合或其他机制导致致癌的可能性。例如，慢病毒载体构建体尽管以半随机方式整合入基因组，但对基因表达活跃的基因组区域具有亲和力，这可能会带来因插入而致癌（insertional oncogenesis）的风险。
截至2023年12月31日，FDA已发现22例接受CAR-T制品治疗后的T细胞癌症病例。此类癌症包括T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞增多症、外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在目前有充分数据可查的14个病例中，癌症都是在接受CAR T细胞治疗后2年内（范围，1~19个月）发生，其中约一半是在接受治疗后一年内发生。所报告病例涉及现有六种CAR-T制品中的五种，但由于病例数量较少，且制品使用情况各异，因此无法断定上述癌症与任何制品的关联程度。其中一些病例仍在调查中。
在迄今已进行基因测序的三个病例中，恶性克隆已检测出CAR转基因，这表明CAR-T制品很可能参与了T细胞癌症的发生。在美国，六种获批制品的使用量已超过27,000剂，即使假设目前报告的所有病例均与治疗相关，接受CAR-T疗法人群中T细胞癌症的总发病率似乎也很低。但依赖上市后报告可能会低估此类病例数量。
美国FDA正试图尽可能多地收集每个病例的信息，但在许多情况下，并未保存足够的淋巴瘤样本用于聚合酶链反应检测或基因组测序。因此，很可能无法为迄今报告的每个病例确定T细胞癌症是否与CAR构建体相关。FDA计划在获得实质性新资料后提供最新信息。
CAR-T 主要面临药价贵、给药等待时间长、治疗后复发快等缺点，一般作为肿瘤的后线治疗方案。对于已经到了需要使用CAR-T治疗的大多数患者而言，即便作为肿瘤治疗药物可以引发新的肿瘤可能是一种“死罪”，也是不得不接受的风险。
仅以黑框警告便唱衰CAR-T整条路径，未免为时尚早。
且目前CAR-T致癌的原因不明，部分学术观点及FDA所持观点认为，可能是慢病毒载体的基因插入点位错误，导致癌症相关的基因点位出现错误。
截止日前，批准用于商业用途的CAR-T产品均采用慢病毒或逆转录病毒载体转导生产，而这两种载体有效地感染靶细胞，并将CAR基因稳定地整合到细胞基因组中，保证了CAR-T细胞的持久性和功能性。
虽然说绝大多数情况下慢病毒载体的基因表达都是有益且必要的，但实际上我们并不能精确的控制慢病毒载体基因在T细胞基因中的表达位置，在极其少数的情况下，慢病毒载体的基因插入位点会在与癌症相关的位点附近，此时就有致癌风险了。
如此假说成立，那么基于CRISPR技术开发，能够精准插入CAR的CAR-T产品可能会是解决相关风险的优胜之道。
此外，无需淋巴细胞清除，且可以减少对自体或供体细胞的依赖，并能解决细胞离体修饰和扩增而产生的回输时间滞后问题的体内CAR-T疗法也有可能在机制层面消除CAR-T致癌的可能性 。
2017年，全球首款CAR-T获批，距今已有5年。在5年的时间里，CAR-T疗法已经拯救了上万名患者，各款产品的ORR与CR（以及治疗价格）让CAR-T与传统治疗方案之间划出一条沟渠，曾被视为是一个颠覆性的技术路径，甚至有可能成为血液瘤的终极解决方案。
但作为一种初出茅庐的治疗方案，CAR-T疗法确实还有待进一步的开发与深度挖掘。虽然继发肿瘤风险的阴云在短时间内难以消散，但我们也应当对这样一种展现出巨大潜力的技术抱以审慎的乐观态度。
据智慧芽情报库数据，目前全球共有253款CAR-T疗法处于临床及临床后阶段，其中100款产品靶点包含CD19或BCMA，占比40%。
中国则是开展CAR-T临床试验最多的国家，根据Clinical Trails等级数据，目前中国大陆范围内已有575条CAR-T临床试验登记记录，远超美国347条临床试验登记记录。
封面图来源：Pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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